Current information on the safety of medicinal products

28 березня 2020 року Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (FDA) дозволила екстрене використання гідроксихлорохіну та хлорохіну для лікування дорослих та підлітків вагою 50 кг і більше, госпіталізованих з COVID-19, та для яких участь у клінічному досліджені неможлива.

13 квітня 2020 року було відкрите пріоритетне питання безпеки для оцінки ризику серцевої токсичності гідроксихлорохіну та хлорохіному у поєднані з азитроміцином або без нього для лікування COVID-19 з важким гострим респіраторним синдромом, викликаним короновірусом SARS-CoV-2.

24 квітня 2020 року FDA оприлюднила повідомлення з безпеки лікарських засобів, в якому йдеться про небезпеку використання гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування COVID-19 поза лікарняними закладами через ризик виникнення аритмій. Було описано випадки виникнення серйозних порушень з боку серцево-судинної системи, включаючи пролонгацію інтервалу QT у пацієнтів, які отримували гідроксихлорохін або хлорохін, часто в поєднанні з азитроміцином та іншими лікарськими засобами, що можуть сприяти пролонгації інтервалу QT, для профілактики або лікування COVID-19.

6 травня 2020 року були проведені консультації з метою перегляду даних клінічних випробувань, спостережних досліджень та даних післяреєстраційних досліджень, опублікованих після 28 березня 2020 року щодо гідроксихлорохіну та хлорохіну для лікування COVID19 та надання коментарів з урахуванням відомих та потенційних ризиків при їх застосуванні. Аналіз зосередився на доступних даних з безпеки після використання гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування або профілактики COVID-19 в будь-яких умовах.

6 травня 2020 року було виявлено новий сигнал з безпеки – метгемоглобінемії після засосування гідроксихлорохіну для лікування COVID- 19.

12 травня 2020 року в FDA відбулися обговорення Нових даних з безпеки при застосуванні лікарських засобів гідроксихлорохін та виникненням метгемоглобінемії під час лікування COVID-19.

Було розглянуто звіти з безпеки лікарських засобів, що містять гідроксихлорохін та хлорохін, що надійшли до баз даних побічних реакцій FAERS, AAPPC-NPDS, та проведено пошук медичної літератури.

До аналізу увійшли звіти про випадки побічних реакцій, пов’язаних з застосуванням гідроксихлорохіну або хлорохіну, які використовувались для профілактики або лікування COVID-19.

Прояви побічних реакцій переважно були:

• відомими та зазначеними у інформації про лікарський засіб та в інструкції для медичного застосування хлорохіну та гідроксихлорохіну
• відомими та зазначеними у інформації про лікарський засіб та в інструкції для медичного застосування супутніх лікарських засобів
• відомими ефектами COVID-19 (наприклад, дихальна недостатність, порушення роботи печінки, легенева емболія).

У Таблиці 1 наведено загальну кількість випадків побічних реакцій, джерело випадків, характеристика випадків.

Таблиця 1.

У Таблиці 2 описані випадки виникнення серйозних побічних реакцій після застосування гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування COVID-19. Надано оцінку причинно-наслідкового зв’язку між побічними реакціями та застосуванням лікарських засобів з використанням елементів модифікованої класифікації причинно-наслідкових зв’язку Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) – Центру моніторингу Упсали (UMC).

Ґрунтуючись на силі доказів, за причинно-наслідковим зв’язком випадки діляться на:

• імовірний
• можливий
• сумнівний
• не підлягає класифікації

З аналізу виключені випадки з сумнівним причинно-наслідковим в’язком, та ті що не підлягали класифікації.

Таблиця 2.

Ключові висновки:

• Більшість випадків (69%) стосувались чоловіків із середнім віком 60 років.
• Проаналізовано 385 випадків застосування гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування COVID-19 (377 – для лікування, 8 – профілактика);
• 28% випадків сталися в США;
• В одинадцяти випадках виникали як розлади з боку серцево-судинної системи так і інші розлади;
• Серед усіх зафіксованих побічних реакцій пролонгація інтервалу QT найчастіше виникала як для гідроксихлорохіну, так і хлорохіну;
• У 109 випадках, де було описано виникнення серйозних розладів з боку серцево-судинної системи зареєстровано:
• 80 (73%) випадків виникнення пролонгації інтервалу QT.
• 4 (4%) – піруетної шлуночкової тахікардії (Torsades de Pointes)
• у 92 (84%) випадках застосовувався принаймні один інший лікарський засіб, що може спричинити пролонгацію інтервалу QT. У 75 (69%) випадках одночасно застосовували азитроміцин.
• 14 (13%) випадків виникнення шлуночкової аритмії, шлуночкової тахікардії або фібриляції шлуночків.
• 25 (23%) випадків мали летальні наслідки.
• у 9 випадка з 25 відбулося порушення роботи серця, що ймовірно призвело до летальних наслідків.
• У 22 випадках з 25 повідомлялося про застосування супутнього лікарського засобу, що може спричинити пролонгацію інтервалу QT.

Терміни MedDRA (PT), що повідомлялись найчастіше зазначені у Таблиці 3.

Таблиця 3.

У Таблиці 4 вказані дози для гідроксихлорохіну або хлорохіну, що застосовувались для лікування   COVID-19.

Таблиця 4.

Основні висновки:

• Найчастіше лікарські засоби назначалися у дозі 400 мг/добу (43%), що відповідає рекомендованим дозам зазначеним в інструкції для медичного застосування лікарських засобів.
• З 256 випадків, що надійшли з приводу гідроксихлорохіну та хлорохіну, 6 випадків мали профілактичні дози та 250 – лікувальні.

Нові сигнали з безпеки

• Кардіотоксична дія гідроксихлорохіну та хлорохіну

В інформації про лікарські засоби та в інструкції для медичного застосування гідроксихлорохіну та хлорохіну зазначені деякі явища, що мають кардіотоксичну дію включаючи пролонгацію інтервалу QT, шлуночкову аритмію, піруєтну шлуночкову тахікардію (TdP), та порушення провідності серця. Також містяться застереження щодо одночасного застосування з іншими лікарськими засобами, що мають потенціал до пролонгації інтервалу QT. Під час вивчення даних про побічні реакції після застосування даних лікарських засобів під час профілактики та лікуванні COVID-19, пролонгація інтервалу QT найчастіше виникала для обох лікарських засобів. Зокрема, 84% випадків виникнення серйозних серцево-судинних побічних реакцій при застосуванні гідроксихлорохіну та хлорохіну супроводжувались одночасним прийомом інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT. У 69% серйозних випадків розладів серцево-судинної системи повідомлялося про супутнє застосування азитроміцину та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT, або без них. Було виявлено чотирнадцять випадків виникнення шлуночкової аритмії, шлуночкової тахікардії або фібріляції шлуночків, сім з них мали летальні наслідки. У двох випадках виникнення шлуночкової аритмії також спостерігалось виникнення піруетної шлуночкової тахікардії (TdP), один випадок був летальний. Було повідомлено про два додаткові випадки виникнення піруетної шлуночкової тахікардії (TdP), жоден з яких не був летальним.

13 квітня 2020 року було відкрито пріоритетне питання безпеки щодо серцевої токсичності при застосуванні гідроксихлорохіну та хлорохіну під час лікування COVID-19. Крім того, було наголошено, що  гідроксихлорохін та хлорохін мають потенціал до пролонгації інтервалу QT та взаємодіють з іншими лікарськими засобами, що продовжують інтервал QT, що може викликати потенційно летальні серцеві порушення, такі як шлуночкова тахікардія. FDA буде продовжувати активно моніторити випадки в доступних джерелах даних щодо цього сигналу безпеки.

• Метгемоглобінемія на фоні прийому гідроксихлорохіну:

Гемоліз у осіб з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегидрогенази (G6PD) зазначено в інструкції для медичного застосування гідроксихлорохіну; однак, метгемоглобінемія не описана як побічна реакція. В базі даних NPDS було визначено чотири випадки метгемоглобінемії, що виникли під час застосування гідроксихлорохіну для лікування COVID-19. У всіх пацієнтів спостерігався  гемоліз; у двох із цих пацієнтів було підтверджено відсутність дефіциту G6PD. В базі даних FAERS та під час літературних пошуків не було виявлено випадки метгемоглобінемії при застосуванні гідроксихлорохіну для лікування COVID-19. Під час засідання 12 травня 2020 року FDA погодились, що тривале спостереження є найбільш доцільним на даний момент, враховуючи малу кількість випадків метгемоглобінемії та обмежену інформацію в контексті багаторічного досвіду застосування гідроксихлорохіну при аутоімунних захворюваннях.

Необхідно мати достатню кількість детальних даних, щоб з’ясувати, чи спостерігається метгемоглобінемія лише у пацієнтів, які перебувають у критичному стані, або цей стан також виникає у пацієнтів, які приймають гідроксихлорохін при середній тяжкості захворювання COVID-19. Крім того FDA радить включити випадки гемолізу до постійного спостереження та планує переоцінити цей сигнал, коли з’являться більш обґрунтовані дані.

Посилання:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/OSE%20Review_Hydroxychloroquine-Cholorquine%20-%2019May2020_Redacted.pdf

Протягом червня  2020 року до Центру, надійшла інформація про 52 випадки побічних реакцій під час застосуванні лікарських засобів (далі – ЛЗ)  при лікуванні COVID19 від заявників ЛЗ, які вони представляють на ринку України.

Також надійшли повідомлення про 57 летальних випадків після застосування зазначених ЛЗ без опису побічних реакцій (ПР) із зазначенням лише наслідків застосування. Інформація стосувалась ПР, що виникли поза межами України.

Відповідно до Порядку здійснення фармаконагляду, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2006 року № 898, (у редакції наказу Міністерства охорони здоров’я України від 26 вересня 2016 року № 996), про випадки ПР, що сталися поза межами України, заявники повідомляють тільки якщо це випадки серйозних непередбачених ПР на ЛЗ, що призвели до смерті або становили загрозу для життя пацієнта та про всі підозрювані випадки передавання інфекції ЛЗ. Таким чином, до Центру від заявників надавалася інформація лише про такі випадки. Про усі інші випадки ПР після застосування ЛЗ при лікуванні COVID19, інформація буде надаватися у складі чергового регулярного звіту з безпеки ЛЗ. ПР було зафіксовано у 13 країнах світу.

Кількість повідомлень про ПР з країн світу

Таблиця 1.

До звіту увійшли дані про таких пацієнтів: 17 жінок із середнім віком 66,8 років та 35 чоловіків із середнім віком 67,3 роки. Віковий діапазон пацієнтів у звітах становив  26 – 83 років у жінок та 40 – 86 років у чоловіків.

Наслідком побічної реакції зазначено смерть пацієнта у 45 випадках з 52. Найбільша кількість летальних випадків відмічалась при застосуванні ЛЗ Гідроксихлорохін, як в якості монотерапії (15 випадків) так і при сумісному застосуванні з іншими ЛЗ, наприклад у таких комбінаціях: Гідроксихлорохін + Азитроміцин (2 випадки),  Гідроксихлорохін + Азитроміцин +  Тоцилізумаб (4 випадки), Гідроксихлорохін + Лопінавір/Ритонавір – 1 летальний випадок, Тоцилізумаб + Лопінавір/Ритонавір + Гідроксихлорохін – 2 летальні випадки, Тоцилізумаб + Азитроміцин – 2 летальні випадки. При монотерапії ЛЗ Тоцилізумаб відмічалось 2 летальні випадки, Лопінавір/Ритонавір – 7 летальних випадків, Тоцилізумаб + Ремдезевір – 1 летальний випадок.

Відмічається зменшення повідомлень про ПР при застосуванні ЛЗ Гідроксихлорохін у комбінації з Азитроміцином, лише два летальні випадки. При цьому відмічались порушення з боку серцево-судинної системи (тріпотіння передсердь, шлуночкова тахікардія, повний блок правої гілки пучка Гіса, артеріальна гіпертензія, подовження інтервалу QT), інфекції та інвазії (пневмонія e. colli).

При застосуванні монотерапії  ЛЗ Гідроксихлорохін відмічались порушення з боку серцево-судинної системи (тахікардія, подовження інтервалу QT, серцева недостатність, брадикардія, гіпотензія), порушення гепатобіліарної системи (гостра печінкова недостатність), порушення сечовидільної системи (гостра ниркова недостатність, підвищення креатиніну, порушення функції нирок), порушення з боку системи крові (гемоліз), психічні порушення (спроби та закінчені самогубства – 2 випадки), з боку дихальної системи ( дистресс-синдром), інфекції та інвазії (септичний шок, пневмонії).

Застосування монотерапії ЛЗ Лопінавір/Ритонавір призвело до ПР з боку серцево-судинної системи (подовження інтервалу QT, тріпотіння передсердь, зупинка серцево-судинної діяльності, фібриляція передсердь, підвищення АТ, гіпокаліємія), порушення гепатобіліарної системи (гіпертрансаміназемія, токсичний гепатит, гіпербілірубінемія, змішане ураження печінки), інфекції та інвазії (септичний шок), порушення сечо-видільної системи (олігурія), загальні порушення (серотоніновий синдром), дихальні порушення (респіраторна недостатність), психічні порушення (ажитація).

При застосування монотерапії ЛЗ Тоцилізумаб спостерігались порушення з боку імунної системи (анафілактичний шок), інфекції та інвазії (сепричний шок), загальні порушення (поліорганна недостатність).

Застосування комбінації  Тоцилізумаб + Ремдезевір з летальним наслідком викликало ПР з боку сечовидільної системи (гостра травма нирок), інфекції та інвазії (грибкове ураження легень та бактеріальна пневмонія), поліорганну недостатність, метаболічні порушення (гіперкаліемія, гіпернатріемія), порушення системи крові (анемія).

Комбінаційні застосування ЛЗ, до складу яких входять ЛЗ: Тоцилізумаб + Гідроксихлорохін + Азитроміцином призводили до порушень судинної системи (інсульт), порушення з боку системи крові (коагулопатії, тромбоцитопенія), порушення гепатобіліарної системи (гіпербілірубінемія), порушення шлунково-кишкового тракту (перфорація кишківника – 3 випадки, біль у животі, холецистит, панкреатит), порушення сечовидільної системи (ниркова недостатність), інфекції та інвазії (септичний шок), порушення дихальної системи (пневмоторакс).

Серед 57 летальних випадків при застосуванні зазначених ЛЗ, інформація про які надійшла до Центру без опису ПР, повідомлялось про 55 летальних випадків після застосування ЛЗ Тоцилізумаб та 2 – після застосування ЛЗ Гідроксихлорохін.

Центр і надалі буде проводити аналіз отриманої інформації від заявників з приводу застосування ЛЗ при лікуванні COVID19 та оприлюднюватиме ці дані на офіційному сайті Центру.

EMA підтримала дві заяви про важливість, безпеку та ефективність вакцин, опублікованих Міжнародною коаліцією регуляторних органів з лікарських засобів (ICMRA). ICMRA – це міжнародна коаліція з 29 регуляторних органів з лікарських засобів з усіх регіонів світу, ВООЗ – спостерігач, що працює у вирішенні глобальних регуляторних проблем.

Міжнародні регуляторні органи з усього світу зібралися та спільно розробили інструкції для медичних працівників та Інформаційний лист для широкої громадськості, з метою підтвердження того, що процеси реєстрації та моніторингу безпеки вакцин є надійними, незалежними та зосереджені на охороні здоров’я населення.

«Надзвичайна ситуація зі здоров’ям стосовно COVID-19 нагадує нам про важливість вакцин для захисту себе та своїх близьких від інфекційних захворювань», – сказав Гвідо Расі, голова ICMRA та виконавчий директор EMA. «Насправді, вакцини – це одна медична маніпуляція, що приносить користь не тільки тим, хто отримує її безпосередньо, але і тим, хто занадто молодий, занадто старий або занадто хворий, щоб бути вакцинованим».

В останні роки охоплення вакцинацією в деяких країнах знизилося до небезпечно низького рівня, що збільшило ризик поширення захворювання та інфікування невакцинованих. У заявах ICMRA вказується, що вакцинація є обов’язком кожного, щоб захистити не тільки себе, але й своїх друзів, громаду, вразливе населення, які не можуть бути щепленими, а також наступні покоління.

_____________________________________________________________________

Інструкції для медичних працівників

Переваги вакцинації буває важко пояснити непрофесіоналам. Люди, які не хворіють, можуть не усвідомлювати роль вакцин в профілактиці захворювань і зниженні поширення інфекційних хвороб, оскільки вакцини є за своєю природою профілактичними засобами від інфекційних захворювань, а не лікувальними або контролюючими симптоми, і тому не надають видимого впливу на тих, хто вже хворий.

Молоді люди також мають мало особистого досвіду спілкування з членами сім’ї або друзями, що страждають серйозними захворюваннями, яких можна запобігти за допомогою вакцин, або можуть відчувати себе невразливими. Існує також значна кількість невірної і потенційно смертельної дезінформації про безпеку та ефективність вакцин, що широко розповсюджується в соціальних мережах. Це може привести до того, що деякі будуть коливатися або висловлювати занепокоєння з приводу вакцинації або навіть будуть рішуче проти неї. Це іноді описуються, як «вибір вакцини», «обізнаність про ризик вакцинації» або навіть «про-безпечність вакцин», що вводить в оману і є небезпечно для здоров’я населення.

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) включила недовіру вакцинам в число 10 головних глобальних загроз громадському здоров’ю. Вакцинація на даний час запобігає 2-3 мільйонам смертей в рік. Це число може вирости на 1,5 мільйона, якщо буде збільшений глобальний рівень вакцинації.

Цілі:

Дана заява Міжнародної коаліції регуляторний органів з лікарських засобів (ICMRA) направлена на те, щоб надати медичним працівникам важливі повідомлення щодо вакцин і вакцинації, а також підтвердити, що вакцини проходять ретельну наукову оцінку регулюючими органами для визначення їх безпеки та ефективності, а також продовжують контролюватися після затвердження.

Інформація, яка може бути корисною для підтримки діалогу з іншими фахівцями охорони здоров’я і пацієнтами:

Підкресліть, що вакцини запобігають захворюванням:

• Вакцини запобігають хворобам і смертності від хвороб, що можна попередити за допомогою вакцинації.
• Нагадайте, що якщо люди не будуть вакциновані, то небезпечні інфекційні захворювання, такі як кір, кашлюк, поліомієліт або грип, будуть продовжувати виникати або поширюватися. За допомогою вакцинації ці захворювання можна було б запобігти.
• Вакцини, доступні для населення, пройшли ретельну оцінку на предмет їх безпеки і довели свою ефективність. Але для невакцинованих людей такі захворювання, як рак шийки матки, кір, кашлюк, поліомієліт, правець або грип, можуть привести до летального результату або чинити тривалий вплив на здоров’я.

Підкресліть, що переваги конкретної вакцини переважують потенційні ризики, що можуть бути пов’язані з нею:

• Вакцини зазвичай застосовують великому числу здорових людей, в основному дітям, з метою запобігання захворюванню. Існують суворі стандарти безпеки для забезпечення того, щоб вакцини запобігали захворюванню і зводили до мінімуму потенційний ризик заподіяння шкоди.
• Підкресліть, що вакцинація є частиною більш широкої соціальної відповідальності – рішення не робити щеплення може розглядатися як особистий вибір, але через популяційний імунітет це може серйозно вплинути на інших.
• Низькі показники вакцинації можуть привести до епідемії захворювань, що можна запобігти, або до порушення популяційного імунітету, оскільки підвищується схильність населення до цієї хвороби. Коли це відбувається, вразливі люди, наприклад, немовлята, які занадто малі для вакцинації, або люди з ослабленим імунітетом, які не можуть отримати певні вакцини або погано реагують на вакцинацію, швидше заражаються. Для ефективного встановлення і підтримання популяційного імунітету необхідний висок охоплення вакцинацією до 95% населення для деяких захворювань, наприклад, кору.
• Опишіть своє власне рішення зробити щеплення вашій родині – особисті історії дуже важливі.
• Активно виявляйте дезінформацію про вакцини, наприклад, помилкове твердження про зв’язок вакцини проти кору, паротиту та краснухи з аутизмом. Через дезінформацію про вакцини спостерігається зростання числа захворювань, що раніше були майже викорінені, наприклад, кір.

Вакцини і регуляторний процес

Вакцини проходять ретельну наукову оцінку регуляторних органів.

Кожна вакцина ретельно перевіряється на безпеку, якість та ефективність, щоб визначити, чи може вона отримати дозвіл на реалізацію. Для оцінки її користі та ризиків використовуються всі наявні наукові дані з досліджень на тваринах, клінічних досліджень на людях і інформація про виробництво.

Регулюючі органи оцінюють вакцини і їх склад, до початку їх використання та продажу. Вакцини містять антигени, активні компоненти вірусів та/або бактерій, які захищають від хвороби. У деяких випадках вони містять інші речовини, такі як ад’юванти, для стимуляції імунної відповідь організму та для стабілізації або підвищення ефективності вакцини. При оцінці безпеки та якості вакцини регулюючі органи беруть до уваги всі їх компоненти, включаючи активні інгредієнти та допоміжні речовини.

Рішення щодо затвердження нових вакцин, так само як і для інших лікарських засобів, часто приймається на основі незалежних консультацій. Регулюючі органи можуть залучати незалежних експертів наукових експертних комітетів для участі в ухвалі рішень.

Вакцина – це лікарський засіб з перевіреною фармацевтичною якістю. Вакцини виробляються відповідно строгих нормативних стандартів, що й інші лікарські засоби. Виробники вакцин повинні відповідати стандартам якості виробництва, і в якості додаткової перевірки партії проходять лабораторну перевірку в певних національних регулюючих органах, перш ніж вони будуть доступні громадськості.

Вакцини є одними з найбільш успішних засобів з профілактики та контролю інфекційних захворювань, та дотримання їх безпеки є  життєвоважливо. Вакцини зазвичай вводяться великій кількості здорових людей, в основному дітям, для запобігання інфекційним захворюванням. Суворі стандарти безпеки необхідні для забезпечення захисного ефекту вакцин, зводячи до мінімуму потенційний ризик заподіяння шкоди.

Регуляторні органи та органи охорони здоров’я, ретельно стежать за безпекою, якістю та ефективністю вакцин після їх реєстрації та початку використання. Моніторинг безпеки включає пасивне спостереження (отримання і оцінку будь-яких несприятливих подій, про які повідомляють споживачі, батьки або медичні працівники), а також активні системи нагляду, які використовуються для вивчення потенційних зв’язків між вакцинами і побічними явищами. Регулюючі органи отримують звіти про несприятливі події після імунізації від споживачів, медичних працівників і компаній, які виробляють вакцини, і інформація поширюється серед міжнародних регуляторних органів,  наприклад, в ході обговорень з Глобальним консультативним комітетом ВООЗ з безпеки вакцин.

➔ Повідомляйте про будь-які підозрювані побічні реакції після застосування вакцини і допомагайте своїм пацієнтам повідомляти інформацію, щоб поліпшити безперервну оцінку користь/ризик у післяреєстраційному періоді.

Якщо виявлена ​​потенційна проблема з безпеки, починається розслідування.

Ми високо цінуємо значний внесок медичних працівників в збір інформації про несприятливі події після імунізації.

Регуляторні органи в співробітництві з органами охорони здоров’я можуть вживати рішучих заходів у разі виявлення проблеми з безпеки.

Ці дії можуть включати в себе:

• розповсюдження повідомлень з безпеки для пацієнтів, медичних працівників і суспільства;
• оновлення інструкції для медичного застосування лікарського засобу;
• запобігання випуску конкретної партії вакцини;
• якщо необхідно, припинення застосування вакцини.

Багато вакцини безпечно використовувалися для захисту мільйонів людей протягом багатьох років. Високоякісні дослідження протягом багатьох років порівнювали стан здоров’я великої кількості вакцинованих і невакцинованих дітей, і все більша кількість вакцин оцінювалося на предмет безпеки у вагітних жінок. Деякі вакцини мають протипоказання або запобіжні заходи при їх використанні, для запобігання використання людьми з високим ризиком серйозних побічних явищ.

У глобальному масштабі громадськість може бути впевнена в строгості процесу, що використовується для наукової оцінки безпеки та ефективності вакцин при ухваленні рішень про те, чи слід схвалити їх використання для більш широкого населення.

Протягом травня  2020 року до Центру, надійшла інформація про 98 випадків побічних реакцій під час застосуванні лікарських засобів (далі – ЛЗ)  при лікуванні COVID19 від заявників ЛЗ, які вони представляють на ринку України. Інформація стосувалась побічних реакцій (далі – ПР), що виникли поза межами України.

Відповідно до Порядку здійснення фармаконагляду, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2006 року № 898, (у редакції наказу Міністерства охорони здоров’я України від 26 вересня 2016 року № 996), про випадки ПР, що сталися поза межами України, заявники повідомляють тільки якщо це випадки серйозних непередбачених ПР на ЛЗ, що призвели до смерті або становили загрозу для життя пацієнта та про всі підозрювані випадки передавання інфекції ЛЗ. Таким чином, до Центру від заявників надавалася інформація лише про такі випадки. Про усі інші випадки ПР після застосування ЛЗ при лікуванні COVID19, інформація буде надаватися у складі чергового регулярного звіту з безпеки ЛЗ. ПР було зафіксовано у 12 країнах світу.

Кількість повідомлень про ПР з країн світу

Таблиця 1.

До звіту увійшли дані про таких пацієнтів: 12 жінок із середнім віком 64 роки та 30 чоловіків із середнім віком 67 років. У 56 випадках стать пацієнтів не було зазначено. Віковий діапазон пацієнтів у звітах становив  26 – 88 років у жінок та 32 – 90 років у чоловіків.

Наслідком побічної реакції зазначено смерть пацієнта у 44 випадках з 98. Найбільша кількість летальних випадків відмічалась при застосуванні ЛЗ Гідроксихлорохін, як в якості монотерапії (7 випадків) та і при сумісному застосуванні з іншими ЛЗ, наприклад у таких комбінаціях: Гідроксихлорохін + Азитроміцин (18 випадків),  Гідроксихлорохін + Азитроміцин +  Тоцилізумаб + Лопінавір/Ритонавір (8 випадків), Гідроксихлорохін + Лопінавір/Ритонавір – 1 летальний випадок, Тоцилізумаб + Лопінавір/Ритонавір – 1 летальний випадок. При монотерапії ЛЗ Тоцилізумаб відмічалось 5 летальних випадків, Лопінавір/Ритонавір – 3 летальні випадки, Ремдезевір – 1 летальний випадок.

Більшість повідомлень про ПР стосувалась застосування ЛЗ Гідроксихлорохін у комбінації з Азитроміцином – 56 випадків, що становило 57% від загальної кількості повідомлень. При цьому відмічались, як вже відомі порушення з боку серцево-судинної системи (подовження інтервалу QT, екстрасистолії, серцева недостатність, тріпотіння передсердь, шлуночкова тахікардія, розшарування пучка Гіса, погіршення гемодинаміки), інфекції та інвазії (септичний шок, пневмонія e. colli), так і невідомі раніше психічні порушення – самогубства, збудження, ажитації.

Комбінаційні застосування ЛЗ, до складу яких входять ЛЗ: Тоцилізумаб + Гідроксихлорохін + Азитроміцином + Лопінавір/Ритонавір, призводили до порушень серцево-судинної системи (кардіо-респіраторний дистресс-синдром, тріпотіння передсердь, зупинка серцево-дихальної системи, порушення артеріального тиску, тахікардія), порушення з боку системи крові (ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, коагулопатії), порушення гепатобіліарної системи (гіпербілірубінемія), порушення шлунково-кишкового тракту (гострий панкреатит), порушення сечовидільної системи (порушення функції нирок, ниркова недостатність), інфекції та інвазії (пневмонії e. colli).

При застосуванні ЛЗ Лопінавір/Ритонавір відмічались вже раніше відомі порушення з боку шлунково-кишкового тракту (біль у животі, блювання, нудота, діарея), порушення з боку сечовидільної системи (ниркова недостатність).

Центр і надалі буде проводити аналіз отриманої інформації від заявників з приводу застосування ЛЗ при лікуванні COVID19 та оприлюднюватиме ці дані на офіційному сайті Центру.

EMA нагадує медичним працівникам уважно стежити за пацієнтами хворими на COVID-19, що отримують хлорохін або гідроксихлорохін, враховуючи серйозні побічні реакції, які можуть виникати внаслідок лікування цими лікарськими засобами.

Препарати хлорохін та гідроксихлорохін, дозволені до застосування при малярії та деяких аутоімунних захворюваннях. Наразі вони використовуються для лікування пацієнтів із COVID-19, але їх сприятливий вплив у цієї когорти хворих не встановлено.

В деяких спостережливих дослідженнях¹ COVID-19 повідомлялось, що хлорохін та гідроксихлорохін пов’язані з підвищеним ризиком виникнення серцевих захворювань, що є добре відомим побічним ефектом такого лікування,

включаючи серцеві аритмії та зупинку серця.

При призначенні цих лікарських засобів медичні працівники повинні враховувати наявні серцеві захворювання, некоригований дисбаланс калію або магнію та одночасне застосування лікарських засобів, що продовжують інтервал QT, оскільки ці фактори можуть призвести до того, що пацієнти стануть більш схильними до порушень серцевого ритму.

Медичні працівники також повинні враховувати, що порушення серцевого ритму можуть бути більш імовірними або бути більш тяжкими, якщо хлорохін або гідроксихлорохін застосовуються у більш високих дозах, ніж рекомендовані при затверджених показаннях або якщо вони поєднуються з певними антибіотиками, такими як азитроміцин. Раніше була опублікована інформація про такі ризики (https://dec.gov.ua/materials/aktualna-informacziya-z-bezpeki-likarskih-zasobiv/?role=doctors).

Окрім впливу на серцево-судинну систему, ці лікарські засоби можуть викликати нервово-психічні розлади, включаючи збудження, безсоння, збентеження, психоз та суїцидальні ідеї. Відомо також, що ці препарати впливають на печінку, спричиняють пошкодження нейронів, які можуть призвести до судом (нападів) та зниження рівня цукру в крові.

З огляду на нові дані, деякі країни ЄС призупинили або припинили клінічні випробування, які досліджували хлорохін та гідроксихлорохін у пацієнтів із COVID-19. Для деяких випробувань, включаючи велике багатонаціональне випробування ВООЗ Solidarity trial, призупинили набір пацієнтів для дослідження цих препаратів. Попередній огляд випробування Recovery trial, велике постійне дослідження пацієнтів із COVID-19, не визначив причин призупинення чи припинення дослідження.

EMA повторює, що хоча проводяться подальший аналіз наявних даних, хлорохін та гідроксихлорохін слід використовувати лише в клінічних випробуваннях для лікування або профілактики COVID-19 або в національних програмах у госпіталізованих пацієнтів під ретельним наглядом. Важливо, що належним чином розроблені рандомізовані клінічні випробування можуть бути завершені з необхідними коригуваннями для генерування належних доказів балансу користь/ризик цих лікарських засобів у COVID-19.

Пацієнти, яким призначено хлорохін або гідроксихлорохін за затвердженими показаннями (малярія та деякі аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит та системний червоний вовчак), повинні продовжувати застосування цих препаратів за рекомендацією лікаря. Пацієнти, які мають якісь питання щодо їх лікування, повинні поговорити їх зі своїм лікарем.

EMA та національні компетентні органи уважно стежать за лікарськими засобами, які використовуються для лікування COVID-19, і продовжуватимуть спілкуватися та вживатимуть заходів у міру появи нової інформації. Крім того, EMA продовжує співпрацювати та обмінюватися інформацією з ВООЗ та міжнародними регуляторними органами.

Пацієнтам та медичним працівникам рекомендується повідомляти про всі підозрілі побічні реакції шляхом заповнення карти-повідомлення про побічну реакцію лікарського засобу, вакцини, туберкуліну, та/або відсутність ефективності лікарського засобу, та/або несприятливу подію після імунізації/туберкулінодіагностики у електронному (https://aisf.dec.gov.ua) або паперовому вигляді.

Link

https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-reminder-risks-chloroquine-hydroxychloroquine

https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/covid-19-reminder-risks-chloroquine-hydroxychloroquine_en.pdf

¹https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/list-references-observational-studies-chloroquine-hydroxychloroquine-covid-19-patients_en.pdf

FDA оголосила 28.05.2020, що лабораторне дослідження Агентства виявило домішки нітрозаміну N-нітрозодиметиламіну (NDMA) вище допустимого рівня для споживання в декількох партіях metformin пролонгованої дії, що відпускається за рецептом. Мetformin застосовується для контролю високого рівня цукру в крові у хворих на діабет 2 типу. Агентство зв’язується з 5 компаніями для рекомендації добровільного відкликання своїх препаратів. Є інші виробники препарату metformin пролонгованої дії, які постачають значну частину препарату для американського ринку, і їх лікарські засоби не відкликаються. FDA продовжує тісно співпрацювати з виробниками, щоб забезпечити відповідні випробування.

Пацієнтам слід продовжувати застосовувати таблетки metformin навіть після відкликання доки вони не проконсультуються зі своїм лікарем, який може призначити заміну. Хворі з цукровим діабетом 2 типу можуть зіткнутися з небезпечними ризиками для здоров’я, якщо перестануть застосовувати призначений metformin. FDA рекомендує медичним працівникам продовжувати призначати metformin, якщо це клінічно доцільно; тестування FDA не виявило NDMA у препаратах metformin з негайним вивільненням діючої речовини (цей тип metformin призначається найчастіше). Агентство працює з виробниками відкликаних препаратів, щоб визначити джерело домішки NDMA. В цей час підвищені рівні NDMA були виявлені в деяких готових таблетованих препаратах пролонгованої дії, але їх не було виявлено у зразках активного фармацевтичного інгредієнта metformin.

Наприкінці 2019 року FDA оголосила, що дізналася про NDMA в деяких препаратах metformin в інших країнах. Агентство розпочало тестування, щоб визначити, чи підпадає під ризик metformin у США, як частина тривалого розслідування домішок нітрозаміну у різних видах лікарських засобів. До лютого 2020 року Агентство виявило дуже низький рівень NDMA в деяких зразках, але на той час жоден протестований FDA зразок metformin не перевищував допустиму норму NDMA. FDA буде продовжувати постійні випробування metformin та інших лікарських засобів, і якщо будуть виявлені будь-які рівні NDMA або інших домішок, будуть вжиті швидкі дії.

NDMA – поширений забруднювач, який міститься у воді та продуктах харчування. FDA та міжнародне наукове співтовариство не вважають, що це спричинить шкоду при споживанні на низьких рівнях. Прийнятна межа NDMA для лікарських препаратів становить 96 нанограмів на день. FDA не очікує, що нітрозаміни можуть заподіяти шкоду при попаданні в їжу на рівні або нижче допустимого граничного рівня споживання (такі низькі рівні нітрозамінів містяться в продуктах із низьким вмістом і приймаються як частина звичайних дієт) навіть протягом тривалого періоду часу (наприклад, 70-річна тривалість життя). Домішки нітрозаміну можуть підвищити ризик онкологічних захворювань, якщо люди вживають їх у кількості вище прийнятних рівнів протягом тривалого періоду часу, але не передбачається, що короткочасний вплив на рівнях, що перевищують допустиму межу споживання, призведе до збільшення ризику раку.

Раніше FDA досліджувала наявність нітрозамінів у лікарських засобах, що постачаються на американський ринок. Дослідження розпочалося з блокаторів рецепторів ангіотензину II, а пізніше розширилося до ранітидину та нізатидину, а також метформіну та інших лікарських засобів. У квітні 2020 року Агентство звернулося до виробників з проханням зняти з ринку всі лікарські засоби, що продаються за рецептом та без рецепта через результати тестування, які показують, що NDMA в деяких препаратах ранітидину з часом збільшується і зберігання при температурі вище кімнатної, може призвести до впливу на пацієнтів неприйнятних рівнів цієї домішки.

Причин наявності NDMA в лікарських засобах є кілька. Раніше FDA виявив, що джерело NDMA може бути пов’язане з виробництвом препарату або його хімічною структурою, або навіть з умовами, в яких вони зберігаються чи упаковуються. По мірі переробки їжі та лікарських засобів в організмі можуть утворюватися нітрозаміни, включаючи NDMA.

28.05.2020 на офіційному сайті FDA було оприлюднено добровільне відкликання препарату Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets, USP 500mg компанією Apotex Corp.

01.06.2020 на офіційному сайті FDA було оприлюднено добровільне відкликання препарату Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets, USP 500mg and 750mg компанією Amneal Pharmaceuticals LLC.

З більш детальною інформацією можна ознайомитись за посиланнями

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/questions-and-answers-ndma-impurities-metformin-products

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-alerts-patients-and-health-care-professionals-nitrosamine-impurity-findings-certain-metformin

https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/apotex-corp-issues-voluntary-nationwide-recall-metformin-hydrochloride-extended-release-tablets

https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/amneal-pharmaceuticals-llc-issues-voluntary-nationwide-recall-metformin-hydrochloride-extended

На сьогодні світові дані свідчать про те, що безпека застосування гідроксихлорохіну у хворих на COVID-19 потребує  проведення всебічного аналізу та критичної оцінки всіх існуючих у світі доказів.

На підставі опублікуваних у журналі Lancet результатів аналізу реальних даних (real-world data) міжнародного обсерваційного дослідження Mehra et al., відомо, що у пацієнтів, які приймали гідроксихлорохін та хлорохін (з макролідом або без нього) існує високий ризик порушення серцевого ритму через подовження інтервалу QT, також було виявлено, що відсоток летальності у цих пацієнтів був більшим у порівнянні з контрольною групою. Ці актуальні питання обговорювалися на брифінгу Всесвітньої організації охорони здоров’я (далі – ВООЗ), за результатами якого, виконавча група ВООЗ впровадила тимчасову паузу у застосуванні гідроксихлорохіну у клінічному випробуванні Solidarity. Комітет з моніторингу безпеки даних ВООЗ, на даний час перевіряє дані з безпеки цього ЛЗ.^1,2

Враховуючи оновлену інформацію щодо застосування гідроксихлорохіну у хворих на COVID-19, у країнах Європейського союзу таких як, Франція, Італія, Данія, Норвегія, Швейцарія, Бельгія призупинено клінічні випробування лікарського засобу гідроксихлорохіну в лікуванні COVID-19 до прийняття остаточного рішення.^{3,4,5,6,7,8,9}

Вищезазначена інформація надіслана до робочої групи Міністерства охорони здоров’я України з розробки протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID19)» для внесення відповідних змін.

¹ https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19—25-may-2020

² https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext

³ https://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=837

⁴ https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/COVID-19-l-ANSM-souhaite-suspendre-par-precaution-les-essais-cliniques-evaluant-l-hydroxychloroquine-dans-la-prise-en-charge-des-patients-Point-d-Information

⁵ https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/aifa-sospende-l-autorizzazione-all-utilizzo-di-idrossiclorochina-per-il-trattamento-del-covid-19-al-di-fuori-degli-studi-clinici

 ⁶ https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/nyheder/2020/forsoeg-med-hydroxyklorokin-standses/#

⁷ https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-calls-high-quality-observational-research-context-covid-19

⁸https://www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/marktueberwachung/health-professional-communication–hpc-/dhpc-hydroxychloroquin.html

⁹https://www.afmps.be/fr/news/coronavirus_rappel_des_risques_de_la_chloroquine_et_de_lhydroxychloroquine

Центр моніторингу Уппсала (UMC) надає п’ятий глобальний звіт про випадки побічних реакцій (далі – ПР) після застосування лікарських засобів (далі – ЛЗ), що застосовуються у лікуванні COVID-19. Звіт стосується ЛЗ, що входять до випробування ВООЗ «SOLIDARITI» та інших ЛЗ, що застосовуються для лікування COVID-19.

Опубліковано звіти від п’яти з шести регіонів ВООЗ, причому найбільша кількість все ще походить з Європейського регіону ВООЗ. Найчастіше повідомляється про ПР, що зазначені в наявній інформації про ЛЗ та у інструкції для медичного застосування ЛЗ. Найчастіше зустрічаються повідомлення стосовно подовження інтервалу QT та порушень з боку гепатобіліарної системи. Слід зазначити, що одночасне використання декількох взаємодіючих ЛЗ та виникнення окремих випадків серйозних ПР, таких як DRESS-синдром, закінчене самогубство та раптова смерть, все ще буде вивчатись у наступних оглядах.

Звіти про ПР надійшли до Національних уповноважених органів у період з 1 січня по 10 травня 2020 року, та були надіслані до VigiBase не пізніше 10 травня. До звіту було включено повідомлення про ПР після застосування ЛЗ, де зазначено показання до застосування – Лікування короновірусної інфекції, у тому числі у формі вільного тексту, та з зазначенням відповідних лабораторних тестів.

З 5 регіонів ВООЗ, причому більшість є з європейського регіону (66,2%), у сукупності надійшло 1491 повідомлення. 55,9% звітів були класифіковані як «серйозні». Чоловіки складали 58,4% повідомлень, а жінки 36%.

Характеристика звітів про побічні реакції щодо лікарських засобів, включених до випробування «SOLIDARITI» 

Повідомлення про ПР при застосуванні Гідроксихлорохіну (HCQ) самостійно або в поєднанні з Азитроміцином (AZM) за період з 04.05. по 10.05.2020

Таблиця 1

Повідомлення про ПР при застосуванні Хлорохіну (СQ) самостійно або у поєднанні з іншими ЛЗ за період з 04.05. по 10.05.2020

Таблиця 2

Повідомлення про ПР при застосуванні Лопінавір/Ритонавір  (LR) за період з 04.05. по 10.05.2020

Таблиця 3

Повідомлення про ПР при застосуванні Ремдезевір  (RMD) за період з 04.05. по 10.05.2020

Таблиця 4

Повідомлення про побічні реакції що надані до VigiBase та стосуються лікарських засобів, що  не входять до випробовування «SOLIDARITY», але використовувались для лікування COVID19.

У ряді випадків повідомляється про використання інших лікарських засобів для лікування COVID19. Кількість та різноманітність вживаних лікарських засобів продовжує збільшуватися

Тоцилізумаб

Тоцилізумаб – моноклональне антитіло до рецептору інтерлейкіну-6. Затверджені показання мають неінфекційний характер і серед них і найбільш актуальним для його застосування при COVID-19 є синдром вивільнення цитокінів (CRS). Лікарський засіб застосовують для лікування COVID-19 для полегшення запального цитокінового шторму, що є частиною сильної запальної реакції на вірусну інфекцію.

Повідомлення про ПР при застосуванні Тоцилізумаб за період з 04.05. по 10.05.2020

Таблиця 5

Дані у звітах не є повними, і жоден зі звітів у цьому аналізі не містить опису. Зважаючи на обмежену кількість даних, наявних на цій стадії пандемії, та невизначеність щодо інших невідомих факторів (таких як основне захворювання), цей звіт є не більш ніж попереднім оглядом випадків та зареєстрованих ПР.

Комітет PRAC рекомендує оновити поточну інформацію про безпеку для замісної гормональної терапії (ЗГТ), яка використовується для лікування симптомів менопаузи.

Оновлення основані на даних великого дослідження, опублікованого в журналі The Lancet (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet. 2019 Sep 28;394(10204):1159-1168) у серпні 2019 року, яке підтвердило відомий більш високий ризик раку молочної залози у жінок, які застосовують ЗГТ. Крім того, результати показали, що ризик може продовжувати збільшуватися протягом десяти років і більше після припинення ЗГТ, якщо терапія застосовувалась більше 5 років.

Оцінивши всі наявні докази комітет PRAC рекомендує змінити інструкцію для медичного застосування лікарського засобу для відображення наступних оновлень:

• для комбінованої ЗГТ з естрогеном-прогестагеном та естрогеном оновлена інструкція для медичного застосування повинна відображати, що відомий більш високий ризик раку молочної залози у жінок, які застосовують ЗГТ, стає зрозумілим приблизно через 3 роки використання. Після припинення ЗГТ додатковий ризик зменшиться з часом, а час, необхідний для повернення до базової лінії, залежить від тривалості попереднього використання ЗГТ. Нова інформація вказує на те, що ризик може зберігатися протягом десяти років і більше у жінок, які застосовували ЗГТ більше 5 років;
• для кон’югованих естрогенів / базедоксифен (Duavive) вплив на ризик раку молочної залози невідомий. Однак, оскільки Duavive містить кон’юговані естрогени, інструкція для медичного застосування повинна бути оновлена, щоб відобразити нову інформацію, що стосується терапії лише естрогенами;
• для ЗГТ, що містить тиболон, оновлена інструкція для медичного застосування повинна відображати, що немає даних щодо збереження ризику після припинення лікування, однак подібну картину не можна виключати;
• що стосується низькодозованих естрогенів, що застосовуються вагінально, інструкція для медичного застосування повинна бути оновлена, щоб відобразити, що дані не свідчать про збільшення ризику раку молочної залози у жінок, які не мали раку молочної залози в анамнезі. Невідомо, чи можна його безпечно застосовувати жінкам з раком молочної залози в анамнезі.

Комітет PRAC підкреслює, що, як уже зазначалося в інструкції для медичного застосування для препаратів ЗГТ, жінкам слід приймати гормонозамісну терапію лише для лікування симптомів менопаузи в найменшій дозі та найкоротший час, який їм підходить. Жінки також повинні регулярно оглядатись, включаючи обстеження молочної залози, відповідно до діючих рекомендацій, і звертатися за медичною допомогою при появі будь-яких змін у грудних залозах.

Посилання

https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-11-14-may-2020

On the websites of regulatory agencies worldwide, since September 2019, ambiguous information has been appearing about impurities known as N-nitrosodimethylamine (NDMA) in products containing the active substance ranitidine.

NDMA is classified as a probable human carcinogen (a substance that can cause cancer) based on animal studies. It is present in some foods and water and is not expected to be harmful when consumed at very low levels.

In connection with the publication on the official website of the U.S. Food and Drug Administration (FDA) of 01.04.2020 of information on the requirement for manufacturers of medicinal products to withdraw from sale all products containing the active substance ranitidine due to NDMA impurities https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requests-removal-all-ranitidine-products-zantac-market, the State Expert Center of the Ministry of Health of Ukraine in April 2020 contacted the FDA to clarify the data on these issues.

In the same month, a response was received from the FDA containing links to publicly available web pages with information on nitrosamine impurities that is currently known:

• Information about Nitrosamine Impurities in Medications
• FDA Updates and Press Announcements on NDMA in Zantac (ranitidine)
• Questions and Answers: NDMA impurities in ranitidine
• LC-HRMS method: an LC-MS method for the detection of NDMA in ranitidine drug substance and drug products
• LC-MS/MS method: An alternative method for the detection of NDMA in ranitidine drug substance and drug products. This method is based on a triple-quadrupole MS platform.
• Laboratory Tests | Ranitidine

Best Regards,

KC

Pharmacist

Division of Drug Information

Center for Drug Evaluation and Research

Tel: 855-543-DRUG (855-543-3784)

druginfo@fda.hhs.gov

Follow us  

It is also known that the European Medicines Agency (EMA) has published a press release 30.04.2020 https://www.ema.europa.eu/en/news/suspension-ranitidine-medicines-eu, which states that the available safety data do not show that ranitidine increases the risk of cancer, and any possible risk is likely to be very low. However, NDMA was detected in several ranitidine medicinal products above levels considered acceptable, and the question of the source of the impurities remains unresolved. The EMA will continue to work with national authorities, the EDQM, the European Commission and international partners to ensure that effective measures are taken to prevent the presence of these impurities in medicinal products. The CHMP opinion will be forwarded to the European Commission, which will issue a final legally binding decision applicable in all EU member states.

Thus, a final decision has not yet been made on the use or prohibition of medicinal products containing the active substance ranitidine, but the EMA recommends:

Для пацієнтів

• Medicines containing ranitidine are being suspended in the EU as a precaution because of the presence of low levels of impurities called NDMA.
• Alternative medicines are available. Consult your doctor or pharmacist if you have any questions about alternatives.
• If you have been prescribed ranitidine, your doctor will recommend an alternative.

Для медичних працівників

• Medicines containing ranitidine are being suspended in the EU due to the presence of NDMA impurities.
• Although the exact source of the ranitidine impurity has not yet been determined, NDMA may possibly form from the degradation of ranitidine even under normal storage conditions. Some studies have shown that ranitidine may cause additional formation of endogenous NDMA through its degradation or metabolism in the gastrointestinal tract, although other studies have not.
• Available clinical and epidemiological data do not show that ranitidine increases the risk of cancer.
• Although ranitidine medicines are unavailable, advise patients on alternative medicinal products.
• Healthcare professionals should advise patients who need help, including those who took ranitidine without a prescription, on how to treat and manage conditions such as heartburn and stomach ulcers.

Відомо, що лікарські засоби, що містять хлорохін та гідроксихлорохін потенційно можуть викликати порушення з боку серцево-судинної системи, а саме, із серцевим ритмом, що може посилюватись, якщо лікування COVID-19 поєднується з іншими лікарськими засобами, такими як антибіотик азитроміцин, що має аналогічний вплив на серце.

Нещодавні дослідження^2,3 повідомили про серйозні, в деяких випадках з  летальними наслідками, проблеми із серцевим ритмом, що пов’язаний із застосуванням препаратів хлорохіну та гідроксихлорохіну, особливо при застосуванні їх у великих дозах або у поєднанні з антибіотиком азитроміцин.

На сьогодні препарати хлорохіну та гідроксихлорохіну дозволені для застосування при малярії та деяких аутоімунних захворювань. Крім побічних ефектів з боку серцево-судинної системи відомо, що вони потенційно можуть спричинити проблеми у гепатобіліарній та сечовидільній системах, викликати ураження нервових клітин, що може призвести до судом та до зниження рівня цукру в крові (гіпоглікемії).

Ці лікарські засоби застосовуються в контексті тривалої пандемії для лікування пацієнтів із COVID-19 та досліджені у клінічних випробуваннях. Однак клінічні дані все ще є дуже обмеженими та непереконливими, і корисні ефекти цих лікарських засобів при COVID-19 не були продемонстровані. Щоб зробити будь-які висновки, необхідні результати великих, добре спланованих досліджень.

У деяких клінічних випробуваннях досліджується ефективність хлорохіну та гідроксихлорохіну при лікуванні COVID-19 із застосуванням більш високих доз, ніж рекомендовані за затвердженими показаннями. Хоча серйозні побічні реакції можуть виникати при рекомендованих дозах, більш високі дози можуть збільшити ризик виникнення цих побічних ефектів, включаючи аномальну електричну активність, яка впливає на серцевий ритм (подовження інтервалу QT).

Медичним працівникам рекомендовано уважно стежити за пацієнтами із COVID-19, які отримують препарати хлорохіну та гідроксихлорохіну, та враховувати існуючі проблеми із серцем, що можуть зробити пацієнтів більш схильними до проблем із серцевим ритмом. Медичні працівники повинні уважно врахувати можливість розвитку побічних реакцій, особливо при застосуванні більш високих доз, і проявляти особливу обережність при поєднанні лікування з іншими лікарськими засобами, такими як азитроміцин, що можуть викликати подібні побічні ефекти з боку серцево-судинної системи.

Пацієнтам та медичним працівникам рекомендується повідомляти про всі підозри на побічні реакції національному регуляторному органу (в Україні нагляд за безпекою лікарських засобів здійснює Державне підприємство «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України». Повідомити про побічну реакцію можна за посиланням https://aisf.dec.gov.ua).

У ряді великих рандомізованих клінічних досліджень вивчаються переваги та ризики лікарських засобів, що містять хлорохін та гідроксихлорохін у пацієнтів із COVID-19. У лікуванні COVID-19 ці препарати повинні використовуватись лише, як частина клінічних випробувань або відповідно до національного затвердженого протоколу. Неприпустиме застосування препаратів хлорохіну та гідроксихлорохіну без рецепту та нагляду лікаря.

EMA та національні регуляторні органи уважно стежать за ситуацією та посилили моніторинг за безпекою лікарських засобів, що використовуються при лікуванні COVID-19, щоб вчасно вжити заходів у разі необхідності.

Ця заява EMA щодо питань охорони здоров’я була оприлюднена  спеціальною групою з пандемії COVID-19 EMA (COVIDETF) за погодженням з комітетом PRAC у світлі тривалої дискусії щодо використання хлорохіну та гідроксихлорохіну при лікуванні COVID-19.

EMA прагне надавати доступну інформацію, щоб допомогти медичним працівникам та пацієнтам приймати обґрунтовані рішення, очікуючи результатів клінічних випробувань щодо того, чи мають хлорохін та гідроксихлорохін позитивний баланс користь/ризик при лікуванні COVID-19.

Link

https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-reminder-risk-serious-side-effects-chloroquine-hydroxychloroquine

2 Mayla Gabriela Silva Borba, Fernando Fonseca Almeida Val, Vanderson Sousa Sampaio et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, doubleblinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). medRxiv doi: 10.1101/2020.04.07.20056424

3 Lane J.C.E., Weaver J., Kosta K. et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. medRxiv doi: 10.1101/2020.04.08.20054551

Протягом березня 2020 року до Глобальної бази даних ВООЗ – VigiBase, надійшло 26 повідомлень про випадки побічних реакцій, що виникли після застосування лікарських засобів включених до програми ВООЗ SOLIDARITY, а також відповідних противірусних препаратів, які в даний час досліджуються в рамках клінічних випробувань, про які повідомляється в Міжнародній платформі реєстру клінічних випробувань ВООЗ.

            Повідомлення надійшли з 6 країн Європи: Італії (17 випадків), Франції (3 справи), Іспанії (3 справи), Австрії (1 випадок), Швейцарії (1 випадок) та Німеччини (1 випадок).

До звіту увійшли дані про таких пацієнтів: 7 жінок із середнім віком 60,5 років та 17 чоловіків із середнім віком 70,5 років. У двох випадках стать пацієнтів не було зазначено. Віковий діапазон пацієнтів у звітах становив  41 – 83 роки. Загалом, побічні реакції відмічались у 72,7% у чоловіків і у 27,3% у  жінок. Лише один випадок побічної реакції було зафіксовано у пацієнта старше 80 років. Найбільший відсоток (36,7%) побічних реакцій відмічався у пацієнтів вікової групи 46 – 60 років.

10 випадків побічних реакцій були пов’язані із застосуванням монотерапії, тобто  в лікуванні  пацієнта, хворого на коронавірусну інфекцію застосовувався один лікарський засіб. З них за ступенем серйозності 5 випадків побічних реакцій були серйозними та 5 – несерйозними.

З 4 випадків побічних реакцій, що виникли після застосування Лопінавір/ритонавір – лікарські засоби (ЛЗ) було відмінено у 3 пацієнтів, з них 2 випадки закінчились видужанням, а 1 – без змін. В 1 випадку не позначалося про відміну ЛЗ та наслідок побічної реакції.

З 5 випадків при застосуванні Ремдезівір – 1 випадок закінчився смертю пацієнта. В 1 випадку відміна ЛЗ та наслідки не зазначені. В 1 випадку була відміна ЛЗ, наслідок невідомий. У 2 випадках ЛЗ не відмінялось, наслідок невідомий.

У випадку побічної реакції після застосування Гідроксихлорохіну була відміна ЛЗ без видужання.

Розподіл за системними проявами, що виникли після застосування монотерапії препаратами  Лопінавір/ритонавір, Ремдезівір  та Гідроксихлорохін

Таблиця 1.

11 випадків було зафіксовано після застосування комбінованої терапії Лопінавір/ритонавір + Гідроксихлорохін. З них за ступенем серйозності 1 випадок побічної реакції був серйозним та 10 – несерйозних. У 5 випадках не зазначено про відміну ЛЗ та наслідок побічної реакції. В 1 випадку було відмінено усю комбіновану терапію та відмічалось видужання, як наслідок. У 3 випадках було відмінено лише Лопінавір/ритонавір та відмічалось видужання. У 2 випадах зафіксовано видужання без відміни комбінованої терапії.

Розподіл за системними проявами, що виникли після застосування зазначеної комбінованої терапії

Таблиця 2.

Повідомлялось про 5 випадків побічних реакцій після застосування комбінованої терапії Лопінавір/ритонавір + Озелтамівір; Лопінавір/ритонавір + Гідроксихлорохін +Інтерферон β + Тоцилізумаб; Лопінавір/ритонавір +  Ремдезівір; Лопінавір/ритонавір + Інтерферон β;  Ремдезівір + Гідроксихлорохін. За ступенем серйозності – 2 з них були серйозними та 3 – несерйозними побічними реакціями.

Розподіл за системними проявами, що виникли після застосування зазначених комбінацій

Таблиця 3.

Відміна ЛЗ та Наслідок не позначені, якщо інформація про це відсутня.

Наказом Міністерства охорони здоров’я України від 02.04.2020 №762 затверджено протокол «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19). Цей протокол містить інформацію щодо лікарських засобів (ЛЗ), які зареєстровані з іншими показаннями або не зареєстровані в Україні, але застосовуються для лікування окремих груп пацієнтів з коронавірусною хворобою (COVID-19) в таких країнах, що визначені Законом України від 30 березня 2020 року № 539-IX «Про внесення змін до деяких законів України щодо забезпечення лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)».

Застосування вищезазначених ЛЗ в лікуванні COVID-19 потребує раннього та систематичного виявлення, реєстрації та оповіщення про побічні реакції (ПР) та/або відсутність ефективності (ВЕ), невідомих властивостей ЛЗ в умовах застосування їх поза показаннями або відсутності даних з безпеки ЛЗ, що не пройшли державну реєстрацію.

Такий підхід при здійсненні фармаконагляду спрямований на мінімізацію ризиків для здоров’я пацієнтів, що пов’язані із застосуванням ЛЗ в лікуванні COVID-19 та стандартизації ведення отриманих даних.

Також при таких обставинах здійснення фармаконагляду передбачає проведення клінічного моніторингу, реєстрації та звітності.

Клінічний моніторинг включає систематичну клінічну та лабораторну оцінку пацієнта, відповідно до вимог протоколу «Надання медичної допомоги  для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)».

Реєстрація та звітність передбачає заповнення та надання медичними працівниками до Державного експертного центру МОЗ протягом 48 годин карт-повідомлень про ПР та/або ВЕ (форма №137о) не тільки на ЛЗ, що зареєстровані з іншими показаннями або не зареєстровані в Україні, але й на зареєстровані в Україні ЛЗ, що застосовувались для симптоматичного лікування пацієнтів з коронавірусною хворобою (COVID-19). Карти-повідомлення про ПР та/або ВЕ (форма №137о)  надсилати через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду (АІСФ) за посиланням https://aisf.dec.gov.ua із зазначенням у картах-повідомленнях показників лабораторних та клінічних обстежень пацієнтів.

EMA has become aware of recent media reports and publications¹ raising the question of whether certain medicinal products, for example, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin receptor blockers (ARBs or sartans), may worsen the course of COVID-19. ACE inhibitors and ARBs are most commonly used to treat patients with hypertension, heart failure, or kidney disease.

It is important that patients do not interrupt treatment with ACE inhibitors or ARBs, and there is also no need to switch to other medicinal products. At present there are no data from clinical or epidemiological studies establishing a link between ACE inhibitors or ARBs and a worsening course of COVID-19. Experts in the treatment of cardiac and blood pressure disorders, including the European Society of Cardiology, have already made this statement.^2,3 To gather more evidence, the EMA is actively reaching out to researchers to obtain additional evidence in epidemiological studies.

As the public health crisis rapidly spreads around the world, scientific research continues to understand how severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) replicates in the body, interacts with the immune system, and causes disease, and whether continued treatment with ACE inhibitors and ARBs may affect the prognosis of COVID-19.

The assumption that treatment with ACE inhibitors or ARBs may worsen the course of infectious disease in the context of COVID-19 is not supported by clinical evidence. These medicinal products act by affecting the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). The virus uses a target called angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), which is part of this system, to enter human cells. One hypothesis is that, by increasing ACE2, ACE inhibitors or ARBs may increase viral activity. However, the interaction of the virus with the RAAS in the body is complex and not fully understood.

The EMA is closely monitoring the situation and cooperating with stakeholders to coordinate epidemiological studies on the effect of ACE inhibitors and ARBs on individuals with COVID-19.

EMA is helping to coordinate urgent ongoing studies and undertakes to inform the public about any developments in this area. EMA is also aware of reports stating that corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs may worsen COVID-19. EMA recently published information on this. ⁴ It is important that patients who have any questions about the medicinal products they use consult a doctor and do not stop their baseline treatment on their own.

Medicinal products must be prescribed and used in accordance with clinical indications, taking into account any warnings and other information contained in the approved instructions for medical use and in the clinical treatment protocols approved by the MoH of Ukraine.

Докладніше про лікарські засоби

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors are medicinal products used to treat patients with high blood pressure, heart problems and other conditions. ACE inhibitors impede the production of angiotensin II, a hormone that constricts blood vessels. This constriction can cause high blood pressure and strain on the heart.

Angiotensin receptor blockers (ARBs, also known as angiotensin II receptor antagonists or sartans) are used to treat patients with high blood pressure, as well as patients with certain heart and kidney diseases and diabetic nephropathy. They also block the action of angiotensin II, preventing the narrowing of blood vessels so that blood pressure does not rise.

Corticosteroids (known as steroids) are anti-inflammatory drugs prescribed for a wide range of diseases, such as asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Crohn's disease, ulcerative colitis, and many others. Corticosteroids work in the same way as the hormones produced by the adrenal glands. They are mainly used to reduce inflammation and suppress the immune system.

Ibuprofen, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, is an analgesic and antipyretic. Oral ibuprofen is used in adults, children and infants aged three months and older for short-term treatment of fever and/or pain. Ibuprofen is also prescribed for the treatment of arthritis and rheumatic conditions.

Link

https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-continued-use-medicines-hypertension-heart-kidney-disease-during-covid-19-pandemic

https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/ema-advises-continued-use-medicines-hypertension-heart-kidney-disease-during-covid-19-pandemic_en.pdf

¹ https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanres/PIIS2213-2600(20)30116-8.pdf

² https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-onhypertension-on-ace-inhibitors-and-ang

³ https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-reusing-raas-antagonists-in-covid-19

⁴ this information was published on 19.03.2020 on the official website of the State Expert Center of the Ministry of Health https://dec.gov.ua/materials/ema-nadaye-porady-shhodo-vykorystannya-nesteroyidnyh-protyzapalnyh-zasobiv-dlya-covid-19/?role=applicant

In October 2019, the Center received information about the death, in the intensive care unit of a central district hospital (hereinafter – CDH), of a female patient born in 1997 as a result of anaphylactic shock that developed after the use of two medicinal products.

A severe adverse reaction in the form of drug-induced anaphylactic shock occurred in a woman after she was given the beta-lactam antibiotic ceftriaxone intramuscularly, dissolved in 2 mL of 2% lidocaine solution, at home. The injection was administered by one of the woman's relatives, and timely, qualified emergency medical care was not provided. Only after 15 minutes had passed from the onset of the reaction did the emergency medical team begin resuscitation measures and urgently hospitalize the patient to the central district hospital.

Upon admission to the central district hospital (CDH), the patient's condition was assessed by the doctors as terminal. In the CDH intensive care unit, to which the woman was transferred, emergency medical care measures were applied. Despite the drug therapy and resuscitation measures carried out, 1 day 18 hours after the onset of the severe adverse reaction in the form of anaphylactic shock, biological death of the patient was recorded.

The pathoanatomical diagnosis confirmed the clinical diagnosis, namely, the cause of the woman's death was determined to be multiple organ failure and anaphylactic shock following the administration of medicinal products.

The main causes of anaphylactic shock are drug and insect (after insect stings) allergy. According to the literature, anaphylactic shock is recorded in 10% of patients with these forms of allergy, and in 10% of them it ends fatally.

Drug-induced anaphylactic shock is the most severe generalized manifestation of drug allergy, caused by a type I immunological reaction and the release of a large amount of cytokines, accompanied by marked disorders of the function of various organs and systems (cardiovascular, nervous, respiratory, etc.). With parenteral administration of drugs, drug-induced anaphylactic shock develops immediately; with oral administration, after 30-60 minutes.

We draw the attention of healthcare professionals to the fact that before using any medicinal product, it is necessary to properly read its instructions for medical use.

The medicinal products ceftriaxone and lidocaine are dispensed by prescription, as stated in the instructions for medical use.

Введення лідокаїну можуть здійснювати тільки медичні працівники, при цьому перед його застосуванням обов’язкове проведення шкірної проби на підвищену чутливість до препарату, ці попередження також зазначені  в інструкції для медичного застосування.

In the section "Method of administration and doses" of the instructions for medical use of ceftriaxone, an important recommendation concerns the dosage of the antibiotic and the volume and concentration of the solvent, namely: for intramuscular injection, 1 g of ceftriaxone must be dissolved in 3,5 mL of 1% lidocaine solution.

The cautions given in the instructions for medical use of the medicinal products lidocaine and ceftriaxone were not taken into account when they were used at home.

To prevent similar cases in the future, it is important to follow these recommendations:

1. The medicinal products ceftriaxone and lidocaine must be prescribed and dispensed by a physician’s prescription, as required by the package leaflet.
2. Parenteral administration of the medicinal products ceftriaxone and lidocaine must be carried out only in a healthcare facility.
3. A healthcare professional must read the information stated in the instructions for medical use before using any medicinal product.
4. In the event of anaphylactic shock after the use of a medicinal product, the healthcare professional must promptly provide appropriate qualified medical care, which is one of the main conditions for a favorable prognosis for the patient.

Compliance with these recommendations will increase the likelihood of subsequent recovery and the avoidance of severe complications in patients with anaphylactic shock.

Бездумне та самовпевнене проведення медичних маніпуляцій в домашніх умовах без дотримання необхідних заходів безпеки та профілактики важких анафілактичних реакцій, призводить до незворотніх наслідків для пацієнта.