До уваги заявників та дослідників!
Рекомендації розроблені на підставі чинних нормативних вимог, прийнятих в Україні щодо проведення клінічних випробувань лікарських засобів (далі – КВ) в умовах карантину для запобігання поширенню гострої респіраторної хвороби COVID-19 та з урахуванням рекомендацій Європейської Агенції з лікарських засобів (ЕМА, Версія 3 від 28.04.2020).
- Вступ
Дії спонсора, дослідників та інших осіб, залучених до проведення КВ повинні бути відповідними до прийнятих владою вимог на національному та місцевому рівнях та ґрунтуватися на критеріях оцінки користь/ризик для досліджуваних, дослідників та якості даних, отриманих при проведенні КВ.
При підготовці та проведенні КВ необхідно враховувати вимоги, зазначені у Постанові Кабінеті Міністрів України від 22 липня 2020 р. N 641 «Про встановлення карантину вимог Постанови Кабінету та запровадження посилених протиепідемічних заходів на території із значним поширенням гострої респіраторної хвороби COVID-19, спричиненої коронавірусом SARS-CoV-2», із змінами і доповненнями.
З огляду на потреби дотримання соціальної дистанції, якщо досліджуваний не може прибути до місця проведення випробування (далі – МПВ), можуть бути здійснені інші заходи, такі як патронаж на дому, якщо це можливо, чи комунікація по телефону або за допомогою відеозв’язку (телемедицини), що можуть знадобитися для виявлення небажаних явищ або реакцій та забезпечення постійної медичної допомоги і нагляду. Однак, слід враховувати обмеження і ризики таких методів та вимоги до захисту даних КВ та персональних даних досліджуваних. Такі альтернативні методи зв’язку повинні бути забезпечені ресурсами, засобами комунікації, мають бути відповідно задокументовані та, в подальшому, затверджені як суттєві поправки в установленому порядку.
Пріоритет надається будь-яким (новим) заявам на проведення КВ для лікування чи профілактики інфікування COVID-19 та/або заяв на внесення суттєвих змін до існуючих КВ, необхідність в яких виникла внаслідок COVID-19. Відповідно до Закону України «Про внесення змін до деяких законодавчих актів України щодо забезпечення лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» від 20.03.2020 № 539-ІХ затвердження протоколів клінічних випробувань лікарських засобів для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19) та суттєвих поправок до них здійснюється у строк до п’яти календарних днів.
Необхідно розглядати вплив карантинних заходів на можливість продовження проведення поточних КВ, відкриття нового МПВ в затвердженому КВ, можливості залучення персоналу та пацієнтів/здорових добровольців у КВ як першочерговий захід для забезпечення здоров’я та безпеки досліджуваних. Cлід передбачити обов’язкове використання засобів індивідуального захисту для лікарів та досліджуваних.
- Початок нових КВ
Спонсор повинен критично оцінити доцільність початку нового КВ або включення нових досліджуваних до поточного КВ. Додаткові ризики для досліджуваних (пацієнтів, здорових добровольців) слід віднести до розділу протоколу про критерії користі/ризику разом із заходами по мінімізації ризиків (див. також “оцінка ризику” нижче).
У разі проведення КВ лікарських засобів, що застосовуються для лікування пацієнтів з коронавірусною хворобою (COVID-19) або її ускладнень, в протоколі КВ повинні бути передбачені та враховані умови, встановлені карантинними заходами та наказами МОЗ України. Це стосується вибору МПВ та лабораторій для проведення аналізів полімеразної ланцюгової реакції (далі–ПЛР)
(https://moz.gov.ua/article/news/viznacheno-perelik-likaren-dlja-gospitalizacii-pacientiv-z-covid-19;
https://phc.org.ua/news/testuvannya-na-covid-19-v-ukraini-zdiysnyuyut-schonaymenshe-49-laboratoriy).
Державне підприємство «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України» (далі – Центр сприяє та визначає пріоритет щодо розгляду матеріалів КВ лікарських засобів для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19) відповідно до Закону України «Про внесення змін до деяких законодавчих актів України щодо забезпечення лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» від 20.03.2020 № 539-ІХ, яким було прийнято «… проведення експертизи матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19) та суттєвих поправок до них, за умови подання таких матеріалів, викладених українською чи англійською мовою, у строк до п’яти календарних днів» та, з цією метою проводить відповідні консультації для заявників для обговорення важливих питань до подання документів.
Водночас інформуємо, що спонсору/заявнику та дослідникам необхідно заздалегідь передбачити та описати в протоколі та інших матеріалах КВ усі можливі заходи з мінімізації ризиків, зокрема, щодо недопущення розповсюдження коронавірусної хвороби (COVID-19) серед досліджуваних, медичного персоналу та ін.
Також, при розробці протоколу КВ лікарського засобу для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19), з метою вибору МПВ спонсор / заявник має враховувати визначені МОЗ України та Національною службою здоров’я України (розпорядження Головного державного санітарного лікаря України від 27.03.2020 №7) більше 200 опорних лікувально-профілактичних закладів (здебільшого інфекційні відділення та інфекційні лікарні) для госпіталізації пацієнтів з коронавірусною хворобою (COVID-19) на період дії заходів щодо нерозповсюдження хвороби (https://nszu.gov.ua/e-data/dashboard/likarni-covid).
При застосуванні цих рекомендацій, спонсору / дослідникам слід додатково враховувати інші нормативно-правові акти України, що можуть прийматися у зв’язку з поширенням коронавірусної хвороби (COVID-19) та вжитими заходами щодо її стримування в Україні.
- Зміни у поточних КВ
У своїй оцінці ризиків спонсор повинен вирішити, чи можуть наступні заходи бути найбільш доцільними під час карантину. Заходи, як правило, повинні узгоджуватися з дослідниками і можуть представляти собою:
- заміну фізичних відвідувань МПВ (зменшення особистих контактів осіб, залучених до КВ) на телефонні контакти чи шляхом відеовідвідування (телемедицини), перенесення або скасування відвідувань (візитів). Відвідування МПВ має бути лише в особливих випадках з урахуванням карантинних заходів;
- тимчасове призупинення КВ в деяких або у всіх МПВ, якщо це не вплине на стан досліджуваних;
- призупинення або уповільнення набору нових досліджуваних у КВ;
- продовження тривалості КВ;
- перенесення КВ або залучення нових затверджених МПВ, які ще не були задіяні;
- закриття МПВ. У разі, якщо для МПВ взагалі не є доцільним продовжувати участь, спонсор повинен вирішити, чи варто закрити МПВ і як це можна зробити без шкоди для безпеки та здоров’я досліджуваних, які вже залучені до КВ, а також зі збереженням цілісності даних КВ;
- переведення досліджуваних у інші МПВ, подалі від зон ризику чи ближче до їхнього дому (якщо цього не уникнути, то до МПВ, які затверджені для даного КВ, або до нових МПВ, які будуть затверджені). Винятковість ситуації має бути обґрунтована на підставі оцінки співвідношення користь/ризик персонально для кожного досліджуваного. Як правило, введення в дію нових МПВ на період карантину не передбачається, якщо тільки не існує іншого рішення для досліджуваного.
Якщо є нагальна потреба відвідування досліджуваним МПВ, відкриття нового МПВ може бути реалізовано як невідкладні заходи, пов’язані з безпекою, та з поданою заявою про суттєву поправку щодо затвердження додаткового МПВ, у відповідності до Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань, затвердженого наказом МОЗ України від 23.09.2009 № 690, зі змінами (далі – Порядок).
Виняткова ситуація може бути у випадку, якщо досліджуваному життєво необхідно залишитися у КВ, а МПВ, де він був включений, закрито у зв’язку з карантином або у зв’язку з перепрофілюванням лікувально-профілактичного закладу (далі – ЛПЗ) на час карантину. У таких випадках можливе переведення досліджуваного у найближче МПВ, затверджене для проведення конкретного КВ. Важливо, щоб досліджуваний, так само як дослідники (приймаючі і ті, які переводять досліджуваного) домовилися про переведення і про те, що приймаюче МПВ має можливість отримати доступ до раніше зібраної інформації/зібраних даних конкретного переведеного досліджуваного і будь-яка електронна CRF може бути відповідним чином скоригована (приймаючий дослідник буде мати доступ до CRF), що дозволяє приймаючому МПВ вносити нові дані по цьому досліджуваному. Необхідно врахувати та домовитись про відповідне транспортування досліджуваного. Про такі заходи необхідно інформувати спонсора, комісії з питань етики при лікувально-профілактичних закладах (далі – ЛЕК) обох МПВ та Центр.
Може знадобитися проведення невідкладних лабораторних, інструментальних та інших діагностичних досліджень, необхідних для безпеки досліджуваного. У випадку, якщо досліджуваний не зможе потрапити до МПВ, допустимо, щоб лабораторні, та інші діагностичні дослідження проводилися у місцевій лабораторії (або відповідній клінічній установі для проведення інших досліджень), у такій, що уповноважена регулярно проводити такі дослідження (напр., загальний та біохімічний аналіз крові, дослідження функції печінки, ЕКГ, тощо), якщо це можна зробити в рамках місцевих обмежень та з дотриманням відповідної дистанції в умовах карантину. Відповідальні дослідники повинні повідомляти спонсора про такі випадки. Результати таких обстежень можуть бути використані для прийняття рішень з безпеки. Якщо це кінцевий результат КВ і зразки не можуть бути доставлені до центральної лабораторії, аналізи слід проводити локально, а потім пояснити, оцінити та зазначити у звіті про КВ (форма звіту має відповідати керівництву ICH E3).
Всі заплановані зміни повинні бути збалансованими та не створювати надмірне навантаження на персонал МПВ під час пандемії COVID-19, якщо дослідники задіяні у наданні допомоги пацієнтам з COVID-19.
Дотримання протоколу КВ має бути забезпечене таким чином, щоб поточне оцінювання користі/ризику для КВ та досліджуваних було можливим. Спонсор має належним чином оцінити вплив змін протоколу на інтерпретацію клінічних даних, а загальна база збору даних може бути згодом обговорена.
- Звітування про безпеку
Враховуючи поточну ситуацію з коронавірусною інфекцією, Центр вважає прийнятним звітування повідомлень про ПНСПР та DSURs під час КВ лікарських засобів відповідно до вимог розділу XII Порядку на електронну адресу Департаменту експертизи матеріалів доклінічних та клінічних випробувань clinic@dec.gov.ua або у паперовому вигляді на адресу:
03057, м Київ, вул. А. Цедіка, 14.
Від спонсора очікується продовження звітувань про безпеку відповідно до вимог Розділу ХII Порядку з урахуванням рекомендацій керівництва ICH R2 та R3. Якщо відповідно до протоколу фізичні відвідування скорочуються або відкладаються, важливо щоб дослідник продовжував збір побічних явищ/побічних реакцій (далі – ПЯ/ПР) від досліджуваного альтернативними засобами за допомогою телефонних контактів або шляхом застосування відеоз’вязку (телемедицини), про що має бути зазначено в Інформованій Згоді. Якщо ця інформація не була внесена в Інформовану згоду, необхідно надати Суттєву поправку, відповідно до встановлених нормативних вимог.
- Оцінка ризику
Безпека досліджуваних має першочергове значення. В зв’язку з проблемами, пов’язаними з COVID-19, ризики залучення досліджуваних до КВ слід співставляти з очікуваною користю для них та населення (принцип 2.2 ICH GCP).
Усі рішення щодо коригування проведення КВ повинні базуватися на оцінці ризику спонсором (ICH GCP розділ 5.0). Очікується, що спонсор виконає оцінку ризику кожного окремого поточного КВ, а дослідник – кожного окремого досліджуваного та впровадять заходи, що визначають пріоритетність безпеки досліджуваного і достовірність даних. У разі конфлікту між цими двома поняттями, безпека досліджуваного завжди переважає. Такі оцінки ризику мають ґрунтуватись на внесених даних відповідних сторін та документуватися на постійній основі. Важливо, щоб спонсор у своїй оцінці ризику враховував пріоритетність критичних завдань у КВ та можливість їх найкращого виконання.
Спонсор повинен переоцінювати ризики в залежності від розвитку ситуації. Ця переоцінка також повинна бути задокументована.
Цілком можливо, що при ескалації епідемії місцеві обставини призведуть до локальних змін в оцінці ризику, тому може виникнути потреба в імплементації додаткових заходів і може бути необхідна оцінка ризику, орієнтована на конкретне МПВ або дослідника (і це має бути повідомлено спонсору).
Стосовно досліджуваних, які беруть участь у поточних КВ та можуть бути визначені як група ризику для COVID-19 або, які перебувають у КВ із застосуванням лікування, що може підвищити такий ризик, слід обов’язково враховувати потенційний вплив COVID-19 на ці групи досліджуваних, приймаючи рішення про початок чи продовження таких КВ.
Якщо оцінка ризику призводить до дій, які впливають на КВ, то Центр, МПВ та ЛЕК повинні бути поінформовані спонсором відповідно до Порядку та інших законодавчих актів. Коли новий випадок може серйозно вплинути на співвідношення користі/ризику даного КВ, тоді від спонсора та дослідника потрібні негайні дії для захисту досліджуваних від безпосередньої небезпеки. Ці невідкладні заходи безпеки можуть бути вжиті без попереднього повідомлення ЛЕК та Центру, але одразу після втілення цих заходів, як тільки стане можливо, інформація повинна бути надана до Центру та ЛЕК. У цьому повідомленні від спонсора має бути надана відповідна інформація про причину, вжиті заходи та план подальших дій.
Якщо зміни, ймовірно, вплинуть на безпеку або здоров’я учасників та/або на наукову цінність випробування, але не вимагатимуть від спонсора чи дослідника негайних дій, слід буде подати їх як заяви на суттєві поправки до матеріалів дослідження. Такі суттєві поправки до матеріалів КВ вносяться у відповідності до Розділу Х Порядку. Спонсору необхідно враховувати обмеженість потенціалу експертів та подавати лише якісні, повноцінні заяви, що містять необхідні зміни.
Якщо інформація стосується COVID-19, то рекомендується чітко позначати у наданих документах будь-який зв’язок з COVID-19.
- Комунікації між спонсором, МПВ та досліджуваними
Зміни в проведенні КВ мають бути узгоджені з дослідниками МПВ. Важливо, щоб зміни та наслідки їх впливу були зрозумілими, включаючи маркування змінених документів з відстеженням змін для підтримки впровадження їх у МПВ. Узгодження можуть бути документально оформлені як електронна переписка.
Крім того, дослідник має вчасно повідомити досліджуваних про зміни у проведенні КВ, які їх стосуються (напр., скасування відвідувань, зміни у лабораторних дослідженнях та доставці досліджуваних лікарських засобів (далі – ДЛЗ), тощо).
- Зміни процедури отримання інформованої згоди
Процедура отримання інформованої згоди (далі – ІЗ) в усіх КВ повинна відповідати умовам протоколу КВ, нормам Гельсінської декларації та Порядку.
Спонсор повинен пам’ятати про поточне навантаження на медичних працівників і ретельно оцінювати доречність залучення нових суб’єктів до поточних КВ. Абсолютний пріоритет слід віддавати проведенню КВ щодо профілактики або лікування коронавірусної хвороби (COVID-19) та захворювань, пов’язаних з COVID-19 чи КВ щодо серйозних захворювань, які не мають задовільного способу лікування. У випадку, якщо спонсор планує ініціювати КВ з метою випробування нового лікування COVID-19, необхідно шукати альтернативні процедури для отримання ІЗ, оскільки цілком імовірно, що потенційний досліджуваний не може залишити приміщення ізолятору та надати згоду в звичайний спосіб (власноруч підписати та зазначити дату). Слід обов’язково передбачити застосування засобів індивідуального захисту при проведенні процедури отримання ІЗ та збереження документу форми ІЗ.
Однак, необхідно враховувати наступні специфічні підходи, що стосуються пацієнтів із захворюванням COVID-19.
Якщо неможливо отримати письмову згоду потенційного досліджуваного (наприклад, через фізичну ізоляцію, у зв’язку із захворюванням на COVID-19), учасник випробування може дати усну згоду у присутності неупередженого свідка. У таких випадках свідок зобов’язаний підписати та зазначити дату на документі ІЗ, а дослідник повинен зазначити в первинній документації, яким чином було обрано неупередженого свідка (Розділ IV пункт 1.2 Порядку).
Крім того, можлива ситуація, коли досліджуваний та особа, яка отримує згоду, підписують та датують окремі форми ІЗ. У будь-якому випадку усі відповідні записи щодо такої процедури повинні зберігатися у файлі дослідника у МПВ. Потім, коли це стане можливо, від досліджуваного слід отримати підписану і датовану в звичайний спосіб форму ІЗ, якнайшвидше.
Якщо потенційним досліджуваним із захворюванням на COVID-19 бракує можливості дати згоду через тяжкість їх стану, або коли до випробування включені неповнолітні, згода має бути отримана від законного(-их) представника(-ів) відповідно до Порядку (Розділ IV, пункти 1.2 та 3.1).
У разі гостро небезпечних для життя ситуацій, коли неможливо попередньо отримати ІЗ досліджуваного (або її/його законного(-их) представника(-ів)), її потрібно буде отримати пізніше, як це дозволено відповідно до Порядку (Розділ IV пункт 1.3.2. Порядку). У цих випадках дослідник повинен записати в первинній документації, чому не вдалося отримати згоду досліджуваного до включення його у КВ із зазначенням причини та наступних кроків для отримання ІЗ та інформування пацієнта про КВ.
Для інших поточних КВ може виникнути потреба у повторній згоді досліджуваних, які вже включені до КВ. Проте, слід уникати необхідності відвідування МПВ досліджуваними лише для отримання повторної ІЗ. Якщо повторні згоди необхідні для впровадження нових невідкладних змін у проведенні КВ (переважно передбачених з причин, пов’язаних із COVID-19), слід розглянути альтернативні шляхи отримання таких повторних ІЗ під час пандемії, зв’язатись із досліджуваним по телефону чи відеодзвінком (телемедицина) та отримати усну згоду і доповнити підтвердженням електронною поштою. Затверджений оновлений інформаційний лист та форма ІЗ мають бути надані досліджуваним електронною поштою або звичайною поштою. Процедура отримання ІЗ в такий спосіб, повинна бути задокументована в первинній документації та підтверджена шляхом звичайних процедур отримання ІЗ за першої ж можливості, коли досліджувані повернуться до МПВ.
- Зміни в розподілі досліджуваного лікарського засобу
Рекомендації стосуються ДЛЗ, препаратів супровідної та базисної терапії та супровідних матеріалів, що зазвичай надаються на візитах та визначені у протоколі КВ. Зміни в їх розподілі можуть бути необхідними для уникнення зайвих відвідувань МПВ, а також для забезпечення досліджуваних необхідним лікуванням. Спонсор повинен оцінювати ризики, що стосуються ДЛЗ та розглянути будь-які альтернативні механізми організації їх доставки та умов зберігання.
Такі заходи викликають різні практичні міркування, зокрема, чи може ДЛЗ зберігатися у досліджуваного вдома, як буде забезпечена стабільність ДЛЗ під час перевезення (особливо температурний режим та збереження «холодового ланцюга»), як буде організований його облік та оцінка відповідності призначення (як визначено в протоколі КВ).
Переважна мета всіх змін у розподілі – забезпечення учасників випробувань
ДЛЗ, препаратами супутньої та/або базисної терапії та супутніми матеріалами за потребою, відповідно до протоколу КВ та, щоб уникнути перерв у прийомі ДЛЗ та лікуванні, для підтримки позитивного балансу користь/ризик та захисту прав, безпеки та добробуту досліджуваних, а також цілісності даних, зібраних під час КВ. Продовження прийому ДЛЗ має здійснюватися під належним наглядом відповідального дослідника.
Зміни в розподілі ДЛЗ можуть включати надання досліджуваному більшої кількості ДЛЗ, ніж зазвичай передбачено на візиті. Мета – забезпечення досліджуваного на більш тривалий період необхідними ДЛЗ та уникнення ним відвідувань МПВ. Це може бути зроблено за умови, що застосування ДЛЗ триває під належним наглядом відповідального дослідника. При проведенні КВ рекомендується підтримувати необхідний запас всіх ДЛЗ та інших лікарських засобів для забезпечення безперервності їх застосування у разі їх невдалого розподілу. У разі термінової нестачі ДЛЗ у деяких МПВ або внаслідок переміщення досліджуваних з одного МПВ в інше, можливо, виникне необхідність перерозподілу ДЛЗ між МПВ відповідно до GMP додатку 13 (розділ 47). Це слід розглядати лише у випадках, коли прямий розподіл ДЛЗ на МПВ звичайним дистриб’ютором неможливий або, у виняткових обставинах, коли досліджуваний переміщується з одного МПВ в інше. Спонсору слід оцінити, чи можуть МПВ обробляти і контролювати такий процес перерозподілу, особливо у випадку обмежених умов зберігання. При перерозподілі слід дотримуватися письмової процедури, встановленої у співпраці з кваліфікованою уповноваженою особою або особою, відповідальною за розподіл ДЛЗ, а МПВ потрібно надавати достатньо інформації, щоб гарантувати можливість безпечного виконання цього процесу.
Адекватна супровідна документація про передачу ДЛЗ повинна зберігатися у файлі дослідження залучених сторін.
Разом зі скороченням кількості фізичних відвідувань МПВ, можуть виникнути потреби доставки ДЛЗ безпосередньо досліджуваному під час пандемії COVID-19, щоб уникнути ризику поширення/зараження інфекцією.
Для забезпечення доставки ДЛЗ досліджуваному безпосередньо з МПВ бажано використовувати потужності ЛПЗ/дослідників/спідослідників.
Якщо через пандемію COVID-19 МПВ не в змозі впоратися з додатковим тягарем відправлення ДЛЗ для досліджуваних то, як виняток, ДЛЗ може бути доставлено досліджуваним незалежним дистриб’ютором на підставі угоди, укладеної зі спонсором. У такому випадку необхідно укладання додаткових угод та внесення змін до ІЗ в установленому порядку (необхідна суттєва поправка відповідно до Розділу Х Порядку). Такі способи доставки ДЛЗ не повинні ставити під загрозу розкриття персональних даних досліджуваних, конфіденційних даних та засліплення обробки даних. Відповідальність за контроль призначення ДЛЗ залишається за відповідальним дослідником та спонсором. Додатковий залучений до доставки ДЛЗ персонал повинен пройти відповідну підготовку (тренінг), з урахуванням вимог щодо зберігання, способу застосування. Його обов’язки мають бути зазначені в договорі та/або журналі делегування повноважень. Доставка ДЛЗ із залученням будь-якої кур’єрської служби без укладення договору (відповідно до вищезазначених умов) між нею та спонсором забороняється.
Всі процедури доставки повинні забезпечити своєчасне отримання ДЛЗ безпосередньо досліджуваним або його законним представником. Передача ДЛЗ сторонній особі (сусідові, тощо) заборонена. Дослідник повинен отримати підтвердження всіх доставок ДЛЗ і підтвердження їх отримання досліджуваним шляхом телефонного/відеоконтакту або електронної пошти. Дослідник залишається
- Особливості проведення моніторингу
Певні обов’язки спонсора – моніторинг КВ для забезпечення якості КВ, повинні бути переоцінені. Тимчасово можуть знадобитися альтернативні пропорційні механізми моніторингу. Першим пріоритетом при розгляді будь-яких змін є захист прав, безпеки та благополуччя учасників КВ.
Обсяг моніторингу в МПВ, якщо він залишається можливим, повинен враховувати загальнонаціональні та місцеві обмеження, терміновість (напр., перевірку вихідних даних часто можна відкласти) та наявність персоналу МПВ і має проводитися лише за погодження відповідального дослідника та адміністрації ЛПЗ. Необхідно також враховувати перевантаження персоналу та МПВ внаслідок введення будь-яких альтернативних заходів, щоб забезпечити прийнятний баланс між відповідним моніторингом, потенціалом та можливостями МПВ.
Коригування моніторингових заходів може включати поєднання наступного:
a). Моніторинг в МПВ (On-site monitoring).
Скасування або перенесення візитів моніторингу в МПВ та продовження періоду між ними, ймовірно, буде потрібно. Про це дослідники мають бути заздалегідь поінформовані.
Додаткові заходи щодо моніторингу в МПВ можуть включати обмежений, орієнтований на місці моніторинг з виявленням МПВ з більш високим ризиком.
План моніторингу в МПВ має бути адаптований та включати альтернативні заходи (на кшталт таких, які зазначені у п. б), в) і г) нижче);
б). Централізований моніторинг та централізована перевірка зібраних даних (Centralised monitoring and central review of data collected).
Централізований моніторинг даних, отриманих електронними системами збору даних (наприклад, e-RF, центральна лабораторія або ЕКГ/КТ/МРТ, e-PRO тощо) може доповнювати і тимчасово замінити моніторинг в МПВ шляхом віддаленої оцінки поточних та / або накопичених даних, зібраних своєчасно з МПВ;
в) Дистанційний (off–site) моніторинг.
Додаткові заходи щодо моніторингу з поза меж МПВ можуть включати телефонні/відеовізити, електронні листи або інші онлайн-інструменти для обговорення стану проведення КВ з дослідником та його командою. Ця діяльність може бути використана для отримання інформації про хід КВ, для обміну інформацією щодо вирішення певних проблем, перегляду процедур, статусу досліджуваних, а також сприяти віддаленому вибору МПВ та тренінгів для дослідників;
г) Віддалена перевірка первинних даних (Remote source data verification).
Наразі віддалена перевірка первинних даних (SDV) є обґрунтованою лише в окремих випадках, зокрема, під час КВ щодо лікування або профілактики COVID-19 або на завершальних етапах обробки даних перед блокуванням бази даних у ключових (опорних) випробуваннях, що досліджують серйозні та загрозливі для життя стани без існуючого задовільного способу лікування. Слід зосередитись на контролі якості критичних даних, таких як, первинні дані про ефективність та важливі дані щодо безпеки. Важливі вторинні дані щодо ефективності можуть моніторуватися одночасно, за умови, що це не призводить до необхідності отримувати доступ до додаткових документів і не збільшує навантаження на працівників МПВ.
Спонсор повинен визначити об’єм, ступінь та характер віддаленої перевірки первинних даних, які він вважає необхідними для кожного КВ в цій винятковій ситуації і має ретельно зважити можливе додаткове навантаження на персонал та технічні засоби під час альтернативних варіантів моніторингу.
У цих небагатьох випадках відповідальні дослідники повинні самі визначити, чи дозволяє ситуація в їх МПВ наступні варіанти для віддаленої перевірки первинних даних:
- надання монітору переведених в анонімну форму (знеособлених) копій первинної документації (це може бути зроблено в електронному вигляді, якщо виконано членами дослідницької команди);
- прямий, належним чином керований віддалений доступ до електронних медичних записів досліджуваних;
- відеоогляд медичних записів за підтримки членів дослідницької команди. При цьому, монітору не надсилається жодної копії та зображення під час огляду не записується.
Для КВ лікарських засобів щодо лікування COVID-19, що планується подавати на експертизу до Центру, віддалена перевірка первинних даних повинна бути описана у протоколі, формі інформованої згоди та, за необхідності, інших пов’язаних документах.
Вкрай важливо, щоб подальші заходи були заплановані та готові до впровадження, коли ситуація нормалізується. Це, ймовірно, повинно включати посилений контроль на місці протягом періоду, достатнього для гарантування того, що вплив скороченого контролю можна усунути, а проблеми вирішити або належним чином задокументувати для повідомлення у звіті про КВ. Також дуже важливо збереження «засліплення» дослідження та конфіденційності даних.
Всі ці заходи не повинні створювати додаткове надмірне навантаження на команду дослідників. Дослідників не слід піддавати надмірному тиску, щоб здійснити віддалену перевірку первинних даних. Пріоритетом для дослідників залишається медична допомога та догляд, які повинні надаватися досліджуваним та іншим пацієнтам.
- Зміни в проведенні аудиту клінічного випробування
Рекомендовано відтермінувати проведення спонсорських аудитів. У крайніх випадках, за погодження відповідального дослідника та адміністрації ЛПЗ, може бути проведений аудит безпосередньо в МПВ, а також дистанційний аудит, якщо ця перевірка є вкрай важливою з метою дослідження серйозних порушень при проведенні КВ, серйозних побічних реакцій, тощо.
- Відхилення від протоколу клінічного випробування
У зв’язку із неминучим збільшенням відхилень від протоколу КВ, спонсору необхідно аналізувати їх кількість і типи для оцінки необхідності внесення відповідних поправок до протоколу КВ. Всі відхилення від протоколу терміново мають бути задокументовані у первинних документах, інформація про такі відхилення (наприклад інформаційним листом) надається в Центр. У разі відхилень від протоколу КВ, що потребують внесення суттєвих поправок, відповідні документи необхідно подати до Центру та ЛЕК (Розділ Х Порядку). Якщо відповідні суттєві поправки не будуть подані та затверджені в установленому порядку, КВ будуть вважатися проведеними не у відповідності до протоколу КВ.
- Відшкодування витрат
Для впровадження невідкладних заходів щодо захисту досліджуваних, які беруть участь у КВ, у зв’язку з поширенням коронавірусної хвороби (COVID-19) та вжитими заходами щодо її непоширення в Україні, можуть виникати додаткові непередбачувані витрати, які повинні бути компенсовані спонсором КВ. Усі додаткові фінансові компенсації ЛПЗ/дослідникам/співдослідникам необхідно документувати та здійснювати відповідно до чинних нормативно-правових актів України.
- Проведення досліджень біоеквівалентності із залученням здорових добровольців, в умовах поширення коронавірусної інфекції COVID-19
Спонсор / заявник / дослідники в рамках проведення досліджень біоеквівалентності та в умовах поширення COVID-19 мають застосувати, але не обмежуватись, наступними заходами:
– визначати місця проведення досліджень біоекквівалентності та умови їх проведення з урахуванням вимог Постанови Кабінету Міністрів України від 22 липня 2020 р. N 641 «Про встановлення карантину та запровадження посилених протиепідемічних заходів на території із значним поширенням гострої респіраторної хвороби COVID-19, спричиненої коронавірусом SARS-CoV-2», із змінами і доповненнями (у разі встановлення на території регіону, де заплановано проведення дослідження, «червоного» або «помаранчевого» рівня епідемічної небезпеки необхідно перенести в часі проведення таких досліджень до зниження рівня епідемічної небезпеки;
– до процедур скринінгу допускати потенційних учасників дослідження, які мають негативні результати тесту на SARS-CоV-2, проведеного методом виконання аналізу назофарингеального біоматеріалу методом ПЛР для підтвердження відсутності інфікування вірусом SARS-CоV-2 впродовж 48 годин до скринінгу та наступного етапу дослідження, яким після підписання форми ІЗ буде проведена безконтактна термометрія, анкетування стосовно санітарно-епідеміологічного оточення за останні 14-21 календарний день;
– до участі в кожному насупному періоді дослідження («день 0») допускаються лише ті суб’єкти, які мають негативні результати аналізу назофарингеального біоматеріалу методом ПЛР для підтвердження відсутності інфікування вірусом SARS-CоV-2 впродовж 48 годин до початку кожного періоду дослідження (госпіталізації для проведення всіх необхідних процедур відповідно до вимог протоколу дослідження) та яким проведена безконтактна термометрія та фізикальне обстеження;
– проведення тестування методом ПЛР медичних працівників МПВ, які приймають участь у КВ та контактують з добровольцями, а також представників спонсора (монітори клінічного етапу дослідження), відповідно до внутрішніх процедур.
Всі вжиті заходи, що є відхиленням від протоколу КВ, повинні бути зазначені в первинних документах та пояснені, про що спонсор / заявник інформує Центр, а в подальшому, обов’язково вносить суттєві поправки до матеріалів КВ у відповідності до розділу Х Порядку. Такі зміни можуть бути частиною узагальненої поправки.
Спонсору / заявнику та дослідникам необхідно заздалегідь передбачити та описати в протоколі та інших матеріалах КВ усі можливі заходи з мінімізації ризиків, зокрема щодо недопущення розповсюдження COVID-19 серед досліджуваних, медичного персоналу, якщо КВ лікарських засобів планується поводити з метою доведення їх біоеквівалентності, а також для проведення КВ лікарських засобів для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19).
- Щодо роботи Комісій з питань етики при лікувально-профілактичних закладах
Законом України «Про внесення змін до деяких законодавчих актів України щодо забезпечення лікування коронавірусної хвороби COVID-19» від 20.03.2020 № 539-ІХ було прийнято: «… проведення експертизи матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19) та суттєвих поправок до них, за умови подання таких матеріалів, викладених українською чи англійською мовою, у строк до п’яти календарних днів». Цією нормою має керуватися і ЛЕК.
З огляду на вищезазначене, ЛЕК рекомендується вжити усіх можливих відповідних заходів для забезпечення безперебійної роботи, відповідно до їх Положень в умовах спалаху захворювання COVID-19 та дотримання карантинного режиму з метою нерозповсюдження COVID-19, але з урахуванням та застосуванням засобів індивідуального захисту членів ЛЕК.
В той же час, робота ЛЕК в період карантину має бути продовжена з огляду на рекомендації:
та регуляторних агенцій:
(https://www.gov.uk/guidance/managing-clinical-trials-during-coronavirus- covid-19).
ЛЕК необхідно адаптувати свої стандартні операційні процедури в частині прийняття відповідних заходів щодо проведення КВ лікарських засобів та розгляду матеріалів КВ в умовах спалаху коронавірусної хвороби (COVID-19).
Таким чином, безпека та права досліджуваних є головним пріоритетом під час участі їх в КВ.
В зв’язку з карантинними заходами, запровадженими в країні необхідно враховувати рекомендації щодо проведення КВ, що оприлюднені на сайті Центру (https://dec.gov.ua/announcement/do-uvagy-zayavnykiv-ta-doslidnykiv/).
