Однакові властивості з оригінальним лікарським засобом, великий досвід застосування та нижча вартість очевидні переваги генериків. Щороку вони поповнюють світовий ринок, забезпечуючи пацієнтам кращу доступність до сучасного лікування. Але попри широке використання у світі та Україні, питань щодо того, чим гарантовані задекларовані властивості цих ліків, не меншає.
Що таке генеричний препарат з точки зору законодавства, яким чином доводиться генеричність лікарського засобу до оригінального, які препарати вважаються біоеквівалентними в контексті генерика, як відрізняються регуляторні підходи до доведення генеричності та біоеквівалентності в різних регіонах світу – на ці та інші питання очільниця управління експертизи матеріалів з біодоступності та біоеквівалентності Центру Надія Жукова дала відповіді в інтерв’ю Pharmanet.
Надіє Олександрівно, що таке генеричний препарат з точки зору законодавства?
З точки зору сучасного законодавства України генерик – це лікарський засіб, який має такий самий якісний і кількісний склад діючих речовин і таку саму лікарську форму, як і референтний препарат, а його біоеквівалентність з референтним лікарським засобом продемонстрована належними дослідженнями біодоступності.
В контексті визначення генерика відповідно до вимог законодавства України важливо враховувати, що різні солі, складні ефіри, прості ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні діючої речовини вважають однією і тією самою діючою речовиною за умови, що вони суттєво не відрізняються з точки зору безпечності та/або ефективності.
Крім цього, в контексті визначення генерика різні лікарські форми для перорального застосування з негайним вивільненням вважають однією і тією самою лікарською формою.
Від заявника не вимагають дослідження біодоступності, якщо він доведе відповідність генеричного лікарського засобу встановленим критеріям, визначеним у відповідних детальних настановах.
Які питання найчастіше виникають стосовно генеричних лікарських засобів?
На перший погляд, під час переходу на дешевші та, відповідно, доступніші генеричні лікарські засоби, система охорони здоров’я розв’язує проблему доступності лікування для всіх верств населення. Але з іншого боку – мають бути вагомі докази того, що генеричні лікарські засоби мають таку самубезпечність, ефективність та якість, що й оригінальні препарати. Адже на те, щоб довести ці властивості, розробники витратили роки роботи та значні кошти, провели всі необхідні дослідження. Заощаджуючи на дослідженнях, розробник генеричного лікарського засобу повинен довести, що його продукт не поступається оригінальному, тобто має аналогічні властивості. Тому завжди залишається питання доказу на сучасному регуляторному рівні генеричності лікарського засобу до оригінального препарату.
Яким чином це доводять?
Доказ аналогічних властивостей підтверджується під час доведення генеричності та, відповідно, біоеквівалентності до оригінального препарату. У разі дотримання всіх вимог до генерика відповідно до чинного законодавства України та регуляторних агентств країн зі строгою регуляторною системою генеричний лікарський засіб може замінювати в клінічній практиці оригінальний /референтний препарат без будь-яких додаткових досліджень та коригувань.
У яких регуляторних документах України викладені вимоги до доказу генеричності та біоеквівалентності?
Вимоги до генеричних лікарських засобів та доказу їхніх властивостей наведені в Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, затвердженого наказом №426 МОЗ України в редакції наказу №460 МОЗ зі змінами, в настанові СТ-Н МОЗУ 42-7.3:2020 «Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності» від 6 листопада 2020 року та інших документах.
Сьогодні підходи до доказу генеричності та біоеквівалентності в нашій державі повністю відповідають законодавству ЄС. Це важливо, адже Україна обрала для себе європейський шлях розвитку, тож виконуємо головну умову для інтеграції в європейське співтовариство — гармонізуємо з вимогами директив, постанов і керівництв ЄС свою нормативно-правову базу та іншу документацію.
За яких умов у заявників з’являється можливість реєстрації генериків?
Вона з’являється після закінчення терміну ексклюзивності та дії патентів на оригінальний лікарський засіб. У цей час фармацевтичні виробники отримують можливість для виробництва і реєстрації генериків, а система охорони здоров’я — для заміни (там, де це доцільно) дорожчих ліків на дешевші.
Як розуміти поняття «фармацевтична еквівалентність» та «фармацевтична альтернативність» у контексті генерика?
Лікарський засіб є фармацевтично еквівалентним, якщо він має однаковий кількісний та якісний склад діючої речовини, однакову лікарську форму та відповідає вимогам однакових або порівняних стандартів. Зазвичай під час розробки генеричного препарату планується доведення фармацевтичної еквівалентності з референтним препаратом, незалежно від його лікарської форми.
Як правило, доказу фармацевтичної еквівалентності для доведення генеричності лікарського засобу може бути достатньо для лікарських форм, діючу речовину в складі яких пацієнт отримує в розчиненому стані. Залежно від лікарської форми існують певні особливості для доведення фармацевтичної еквівалентності з урахуванням специфічних вимог до конкретної лікарської форми.
Так, наприклад, щодо розчинів для орального застосування дослідження з біоеквівалентності необхідно проводити у випадках, якщо допоміжні речовини в складі генеричного лікарського засобу відрізняються від складу референтного препарату та можуть впливати на проходження в травному тракті на абсорбцію, транспортні білки, розчинність in vivo, стабільність діючої речовини invivo, якщо тільки відмінності в кількості цих допоміжних речовин адекватно не обґрунтовані шляхом посилання на інші дані.
Вимоги до відповідних лікарських форм викладені в настанові СТ-Н МОЗУ 42-7.3:2020 «Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності».
Крім цього, фармацевтично альтернативними є лікарські засоби, які містять ту саму діючу речовину у вигляді різних солей, ефірів, складних ефірів, ізомерів, сумішей ізомерів, комплексів або похідних діючої речовини чи відрізняються лікарською формою або силою дії.
Які препарати вважаютьбіоеквівалентними в контексті генерика?
Біоеквівалентними у контексті генеричного препарату є два лікарських засоби, що містять однакову діючу речовину, якщо вони фармацевтично еквівалентні або фармацевтично альтернативні, а їхня біодоступність (швидкість та ступінь абсорбції) після введення в однаковій молярній дозі перебуває в попередньо встановлених критеріях прийнятності.
Потрібно розуміти, що фармацевтична еквівалентність не обов’язково передбачає біоеквівалентність, оскільки відмінності у допоміжних речовинах та/або в процесі виробництва можуть призвести до швидшого чи повільнішого розчинення та/або абсорбції.
Тобто доказ фармацевтичної еквівалентності та/або біоеквівалентності генеричного і референтного лікарських засобів безпосередньо залежить від властивостей діючої речовини та лікарської форми.
Як відбувається підтвердження біоеквівалентності в Україні? Що змінилося останнім часом?
Для доказу біоеквівалентності генеричного і референтного лікарських засобів застосовують порівняльні фармакокінетичні дослідження або процедуру біовейвер на підставі біофармацевтичної системи класифікації (БСК).
На сьогодні в Україні для майже половини генеричних лікарських засобів відповідно до вимог чинного законодавства доводять біоеквівалентність. Для інших рекомендованих до реєстрації генериків доводять фармацевтичну еквівалентність. Частка генеричних лікарських засобів, для яких доведено біоеквівалентність за процедурою біовейвер на підставі БСК, становить близько 10-15%.
Є думка про необхідність введення обов’язкової умови для реєстрації генериків в Україні щодо проведення порівняльних клінічних досліджень за участі пацієнтів…
Але така думка немає нічого спільного з регуляторними підходами у світі. Більше того, ставить під сумнів легітимність і коректність реєстрації лікарських засобів. Крім того, як уже зазначалося вище, звичайною практикою в усьому світі є регуляторні вимоги для генеричних препаратів, що передбачають доведення їхньої фармацевтичної еквівалентності та/або біоеквівалентності.
Варто також наголосити, що відповідно до вимог чинного законодавства в Україні чітко регламентовані підходи до проведення, стандартизації й оцінки досліджень біоеквівалентності. Незалежно від того, порівняльні це фармакокінетичні дослідження чи процедура біовейвер на підставі БСК. А всі норми, що містяться в настановах, затверджених МОЗ України, відповідають чинним керівництвам Європейської агенції з лікарських препаратів ЕМА (European Medicine Agency).
Як відрізняються регуляторні підходи до доведення генеричності та біоеквівалентності в різних регіонах світу?
Підхід до доказу генеричності однаковий в Україні та Європейському Союзі, США, Канаді, Великій Британії та в інших країнах зі строгою регуляторною системою.
Щодо доказу біоеквівалентності, то в Україні та Європейському Союзі вимоги однакові. Але треба зазначити, що вимоги Європейського Союзу щодо доказу біоеквівалентності відрізняються від відповідних вимог у США та Канаді, вимоги США відрізняються від відповідних вимог Канади, а вимоги Європейського Союзу та США відрізняються від відповідних вимог Японії тощо.
На сьогодні такі відмінності у вимогах необхідно враховувати всім заявникам, які планують реєстрацію в різних регіонах світу. І, крім цього, пам’ятати, що регуляторні вимоги України щодо доведення біоеквівалентності відповідають таким, що прийняті в Європейському Союзі.
Чи плануються зміни щодо підходів до доказу біоеквівалентності?
Концепція біоеквівалентності залишається незмінною. Але враховуючи, що різні регуляторні вимоги у світі утруднюють розробку генеричних лікарських засобів, уже протягом п’яти останніх років відбуваються процеси гармонізації законодавства в питанні доказу біоеквівалентності. Провідні регуляторні агентства світу намагаються розробити єдині підходи. Останнім позитивним прикладом такої гармонізації вимог є введення єдиних норм до доказу біоеквівалентності за процедурою біовейвер на підставі біофармацевтичної системи класифікації. Відповідно вносять зміни до регуляторних вимог України.
