Сигнал знаходяться в зоні розслідувань
Загальна інформація
Loperamide – це безрецептурний протидіарейний лікарський засіб із спорідненістю до опіоїдних рецепторів. Завдяки збуджуючому впливу на сфінктер Одді, опіоїди можуть підвищувати тиск в панкреатичній протоці та призвести до гострого панкреатиту. Через повідомлення про гострий панкреатит, індукований елюксадоліном, у пацієнтів без жовчного міхура, деякі міжнародні агентства з лікарських засобів вважають механістично схожий безрецептурний протидіарейний препарат loperamide як потенційний фактор у виникненні такого ж стану у пацієнтів з подібною клінічною картиною. VigiBase, глобальна база даних ВООЗ, містила 35 дедублікованих повідомлень про випадки застосування loperamide та loperamide; simeticone та розвитком панкреатиту та гострого панкреатиту (станом на 26 січня 2020 року). З цих випадків – пацієнти без явних перешкоджаючих факторів (жовчнокам’яна хвороба, інфекції, алкоголізм) були переважно жінки, тоді як 8 із 35 мали холецистектомію в анамнезі; час початку коливався від 1 до 5 днів (за винятком епізоду з двох місяців), і було щонайменше 10 позитивних результатів перебігу після відміни препарату. Інформація про 4 пацієнтів, що перенесли холецистектомією вже була опублікована в літературі. Ця інформація додає більше інформації про підозрюваний причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням препаратів loperamide та розвитком гострого панкреатиту. Це може бути корисно у період часу до появи запланованих PSUR або там, де відповідні попередні регуляторні рішення можуть бути переглянуті у світлі останніх даних. Можуть знадобитися запобіжні заходи, оскільки препарати loperamide є легкодоступною альтернативою для пацієнтів, які зазнали побічних реакцій після застосування елюксадоліну.
Вступ
Loperamide є агоністом μ-, κ-опіоїдних рецепторів, що має більш високу спорідненість до µ-рецепторів, і антагоністом δ-опіоїдних рецепторів. Спочатку він був схвалений у США в 1976 році і вважався неадиктивним (не викликає звикання), без явних клінічних ознак довготривалої толерантності або взаємодії з барбітуратами та алкоголем. Пізніший аналіз спонтанних повідомлень з бази даних побічних реакцій Управління по контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) дозволив виявити ефект подовження інтервалу QT в контексті зловживання, що призвело до нанесення попередження на етикетку FDA. Показання для застосування лікарських засобів, що містять loperamide, як зазначено в Європейській інструкції для застосування (SmPC) та інструкціях FDA, включають короткочасне симптоматичне полегшення діареї у пацієнтів віком старше 12 років, а також симптоми викликані синдромом подразненого кишківника.
Холецистектомія – це хірургічна операція, яка зазвичай виконується як рання реакція на гострий холецистит (запалення жовчного міхура), незалежно від того, ускладнена вона камінням у жовчному міхурі чи ні. Систематичний огляд та мета-аналіз проспективних рандомізованих/нерандомізованих клінічних досліджень та ретроспективних досліджень (загалом 10 досліджень) свідчить про те, що лапароскопічні операції кращі ніж відкриті операції з точки зору захворюваності, смертності, післяопераційної тривалості перебування у стаціонарі та внутрішньоопераційної крововтрати.
Гострий панкреатит є тимчасовим запаленням підшлункової залози і відрізняється від свого повторюваного аналога: хронічного панкреатиту. Гострий панкреатит це часта причина госпіталізації з частотою 14-45 випадків на 100 000 осіб, в основному спричиненою жовчнокам’яною хворобою та зловживанням алкоголем. Зокрема, непрохідність жовчних протоків за наявності жовчнокам’яної хвороби є етіологічним поясненням гострого панкреатиту, хоча утворення менших жовчних кристалів (мікролітіаз) без обструкції також можуть сприяти появі гострого панкреатиту.
Індукований лікарськими засобами панкреатит – це ускладнена побічна реакція, яка важко діагностується; механізм варіюється залежно від терапевтичного класу препарату, що його викликає, його дози та основних станів пацієнта, а також змінюється за часом до початку виникнення. Можливо і дисфункція сфінктера Одді є потенційним механістичним поясненням (медикаментозного) гострого панкреатиту. Цей сфінктер регулює надходження панкреатичного та жовчного травного секрету в тонкий кишківник. На тваринних моделях та у людей його спазми можуть спричиняти рефлюкс секрету у підшлункову залозу, що призводить спочатку до підвищення протокового тиску, а потім до панкреатиту, хоча можуть бути ідіосинкратичні конкуруючі причини для виникнення гострого панкреатиту.
Звіти у VigiBase
Станом на 26 січня 2020 року було зареєстровано 39 випадків у базі даних. Чотири повідомлення були дублікатами, загалом залишилося 35. Випадки були з Франції (13), Німеччини (4), США (5), Іспанії (3), Канади (2), Італії (2), Швейцарія (2), Великобританія (2), Австралія (1), Португалія (1). Жодна з комбінацій лікарських засобів та побічних реакцій не була непропорційною.
Панкреатит діагностували або за допомогою візуалізації або амілази та ліпази у крові. Час до початку клінічних проявів був коротким: від одного до п’яти днів (за винятком випадків у 2 місяці). У восьми пацієнтів в анамнезі була холецистектомія. У одного пацієнт був обтяжений сімейний анамнез щодо панкреатиту. Серед пацієнтів 14 осіб були жіночої статі, 2 – чоловічої. Показанням до застосування була діарея незрозумілої етіології ( у повідомленнях де було зазначено показання до застосування підозрюваного лікарського засобу). Один пацієнт мав потенційні фактори, що спричиняють хворобу Крона та «ймовірний анамнез жовчнокам’яної хвороби».
Висновки
Нинішнє повідомлення посилює попередні сигнали про індукований лоперамідом панкреатит, надаючи докази з повідомлень про випадки:
а) підгрупи з восьми пацієнтів без жовчного міхура, що передбачає та групу ризику;
б) час початку захворювання сумісний з лікарським панкреатитом;
в) десять випадків позитивної регресії клінічних проявів після відміни препарату і один випадок повторних проявів побічної реакції після другого застосування препарату. Ще одною перевагою було те, що спостереження були послідовними у семи країнах.
При наявності кількох опублікованих звітів про випадки, ця асоціація вже обговорювалася різними регуляторними органами, однак останнє публічне оновлення FDA від 2011 року, а PSUR Європейського союзу має бути опублікований у 2021 році. Цей сигнал може виявитись достатнім для перегляду попередніх рішень або як проміжне оновлення до настання дати надання PSUR. Нарешті, індукований лоперамідом панкреатит може вказувати на необхідність дії з огляду на доступність препарату (без рецепту) та його статус запропонованої альтернативи для пацієнтів без жовчного міхура, які отримували лікування елюксадоліном та перенесли панкреатит.
Більш детальна інформація щодо повідомлень про побічні реакції у VigiBase та інформація про повідомлення у літературі, електронних базах даних, клінічних дослідженнях, дискусії зазначена в оригінальному документі «Loperamide and acute pancreatitis in patients with a history of cholecystectomy: signal strengthening (202.4 Кб) (Завантажено: 25.01.2021 08:42:49)»
Перелік лікарських засобів, що містять loperamide та дозволені для медичного застосування на території України (за даними Державного реєстру України на 28.10.2020) (12.9 Кб) (Завантажено: 25.01.2021 08:42:50)
