Tocilizumab – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло до людського рецептора інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та застосовується при ревматоїдному артриті, а останнім часом і при ревматичній поліміалгії та гігантоклітинному артеріїті. Внутрішньовенне або підшкірне введення призводить до швидкого зниження С-реактивного білку. Препарат діє як помірний кортикостероїд при ревматичній поліміалгії та гігантоклітинному артеріїті.
У VigiBase наявні шістнадцять повідомлень про шкірний васкуліт, запалення дрібних кровоносних судин. Більшість реакцій позначені, як серйозні та виникли на середині 60-денного лікування. Повідомлення надходили у VigiBase з червня 2012 року до квітня 2019 року. Реакції були більш поширеними у чоловіків та асоціювались із застосуванням високих доз препарату (8 мг/кг щомісяця внутрішньовенно). П’ятнадцять таких випадків зафіксовані у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Інші лікарські засоби, що застосовуються разом із tocilizumab, були зазначені як підозрювані, та можуть сприяти розвитку побічної реакції у вигляді шкірного васкуліту. Це інгібітори фактору некрозу пухлини, abatacept, anakinra та leflunomide, і все це в одному випадку. Регрес клінічних симптомів після відміни підозрюваного препарату був у шести випадках, а повторна реакція після поновлення застосування спостерігалась у одного пацієнта. Ці факти надають обґрунтовані причинно-наслідковий зв’язок між tocilizumab та шкірним васкулітом. Однак ця потенційна побічна реакція на лікарські засоби, що містять tocilizumab не зазначена в інструкції для медичного застосування, затвердженій FDA.
Тocilizumab – одна з важливих груп біологічних лікарських засобів, які здійснили революцію в лікуванні ревматоїдного артриту. Це рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, яке інгібує запальний цитокін, інтерлейкін-6 (IL-6). Тocilizumab також має показання до лікування ювенільного ідіопатичного артриту, а останнім часом – ревматичної поліміалгії та гігантоклітинного артеріїту.
Тocilizumab вводиться парентерально, внутрішньовенно або підшкірно і призводить до швидкого зниження концентрації С-реактивного білку, який є кращим біомаркером системного запалення. Оптимально препарат призначається супутньо із methotrexate у пацієнтів з ревматоїдним артритом або ювенільним ідіопатичним артритом, оскільки така комбінація є більш ефективною для уповільнення прогресування захворювання, що проявляється ерозією кісток суглоба. При ревтатичній поліміалгії tocilizumab є щадним кортикостероїдом, що сприяє зменшенню дози та пов’язаних із тривалим застосуванням кортикостероїдів побічних ефектів, зокрема остеопорозу, цукрового діабету 2 типу, збільшення маси тіла, втрати м’язів та порушення сну.
Наразі було зареєстровано ряд випадків шкірного васкуліту, пов’язаного із застосуванням tocilizumab, включаючи повідомлення, що надходять до VigiBase. Шкірний васкуліт – це запалення дрібних судин шкіри. Як правило, він представлений пурпурами, що пальпуються та/або петехіями, що по суті є невеликими крововиливами. Однак це також є відомим проявом ревматоїдного артриту.
Дискусія та висновки
Тocilizumab, як правило, добре переноситься. Як і у випадку інших біологічних препаратів, існує ризик виникнення серйозних інфекцій, включаючи реактивацію туберкульозу, гепатиту В і С та опортуністичних інфекцій, включаючи поширені грибкові інфекції. Тестування на прихований туберкульоз та гепатит перед початком лікування є обов’язковим. Препарат пов’язаний із підвищенням рівня сироваткового холестерину у дорослих. Також в інструкції для медичного застосування зазначено можливе підвищення рівня печінкових ферментів, і нещодавно регуляторні агентства Канади та США опублікували попередження щодо печінкової недостатності, трансплантації та смерті.
Sakaue et al (2014) відзначають, що біологічні лікарські засоби, що застосовуються при запальних ревматичних станах, таких як ревматоїдний артрит, псоріаз та псоріатичний артрит, були пов’язані з аутоімунними побічними реакціями, особливо з групою біологічних інгібіторів фактору некрозу пухлин (TNFI). Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося, є системний червоний вовчак, але васкуліт та ураження шкіри при цьому стані є розповсюдженим явищем.
Цю серію у VigiBase з 16 випадків зв’язку між терапією tocilizumab, головним чином при ревматоїдному артриті, та шкірним васкулітом, додає 1 випадок описаний в літературі. У цих випадках існує незвична частка чоловіків із ревматоїдним артритом. Щодо сили асоціації та можливого причинно-наслідкового зв’язку є лише одне повідомлення про поновлення побічної реакції при повторному застосуванні підозрюваного лікарського засобу. У цьому випадку рецидив шкірного васкуліту є вагомим доказом наявності причинно-наслідкового зв’язку. Крім того, у 6 повідомленнях відмічена регресія клінічних проявів при відміні препарату, що додає додаткової сили асоціації між застосуванням tocilizumab та побічною реакцією. В середньому тривалість лікування tocilizumab становить 161 день, а середній час до початку реакції у шести випадках становив 60 днів, але обидві медіани мають дуже широкий діапазон. Це досить довгий строк до початку побічної реакції, оскільки розвиток шкірного васкуліту, індукованого лікарськими засобами, найчастіше становить від 7 до 14 днів. Однак, васкуліт, індукований anti-TNF виникає після 30-тижневого періоду лікування. Припущено, що імуногенний стимул для аутоімунних реакцій, таких як васкуліт, може бути меншим для tocilizumab порівняно з інгібіторами TNF.
Зазначені у повідомленнях дози tocilizumab найчастіше були високими – 8 мг/кг. Деякі керівництва та інструкції для медичного застосування рекомендують 4 мг/кг щомісяця, зазначаючи, що нижча доза краще переноситься без істотного зниження ефективності.
На жаль у жодному повідомленні VigiBase немає даних про біопсію. Хоча випадків дуже мало, побічна реакція більш схильна для розвитку у чоловіків, людей похилого віку та при дозуванні у верхній межі рекомендованого діапазону. Враховуючи нові показання для застосування лікарських засобів, що містять tocilizumab – ревматична поліміалгія та гігантоклітинний артеріїт, поширені та важливі умови та зважаючи на ці повідомлення, рекомендований нагляд.
Підсумовуючи, огляд 16 повідомлень у VigiBase, є хороші докази того, що застосування tocilizumab, як і біологічних інгібіторів TNF, пов’язано з шкірним васкулітом. Можливими факторами ризику для розвитку побічної реакції є чоловіча стать, тривалість лікування багато місяців і застосування більш високих доз (8 мг/кг щомісяця внутрішньовенно). Причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням лікарських засобів, що містять tocilizumab та розвитком васкуліту є досить переконливим: у 6 випадках відбулася регресія клінічних проявів після відміни препарату, а в 1 випадку повторилася побічна реакція після повторного застосування.
Більш детальну інформацію щодо механізму дії tocilizumab та повідомлень про побічні реакції наведено у оригінальному документі Uppsala Monitoring Centre «Tocilizumab and cutaneous vasculitis» (290.3 Кб) (Завантажено: 25.01.2021 08:42:49).
Перелік лікарських засобів, що містять tocilizumab і дозволені для медичного застосування в Україні (за даними Державного реєстру лікарських засобів станом на 16.04.2020). (2.8 MБ) (Завантажено: 25.01.2021 08:42:50)
