Сигнал Uppsala Monitoring Centre на VigiLyze: лікарські засоби, що містять levetiracetam та гіпокаліємія

(сигнал в області розслідування)

Переваги протиепілептичного засобу levetiracetam характерізуються його механізмом дії, який не пов’язаний з Na⁺-каналами або GABAенергічною передачою. Для цього препарату описано небагато взаємодій завдяки мінімальному метаболізму у печінці; однак 66% його виведення залежить від функції нирок. Індукована лікарськими засобами гіпокаліємія – це небезпечна реакція, яка може призвести в гірших випадках до летальних наслідків. Скринінг глобальної бази даних ВООЗ VigiBase виявив непропорційну звітність про термін «гіпокаліємія» з levetiracetam. Для аналізу моделей асоціації лікарських реакцій було проведено відбір випадків із оцінкою повноти понад 0,60. Послідовний час початку реакції і біологічна правдоподібність підтримують цей сигнал. Завдяки цьому аналізу здається розумним розглянути зв’язок між гіпокаліємією та застосуванням levetiracetam. В даний час лише інструкція для медичного застосування в  Канаді попереджає про гіпокаліємію як побічну реакцію на levetiracetam, але всі клініцисти повинні знати про цю побічну реакцію.

У грудні 1999 року levetiracetam був затверджений у США як протиепілептичний препарат для лікування дорослих з частковими нападами, і у вересні 2000 затверджений ЄС. Приблизно у 2005 році таблетки та розчини були схвалені для застосування у дітей, а в 2006 році його почали використовувати для лікування епілептичного статусу. Зараз levetiracetam показаний для лікування епілепсії у дорослих, підлітків, дітей та немовлят. Levetiracetam похідний піролідону, хімічно не пов’язаний з існуючими протиепілептичними активними субстанціями.

Гіпокаліємія є поширеним, а часом і серйозним дисбалансом електролітів. Його наявність може погіршити базові клінічні стани пацієнтів. Категорії гіпокаліємії: легка з рівнем електроліту у плазми > 3,0-3,5 ммоль/л, як правило, безсимптомна; помірна – 2,5-3,0 ммоль/л. Її симптомами є судоми, нездужання, міалгія, слабкість; і важка – <2,5 ммоль/л, пов’язані зі змінами на електрокардіограми (включаючи депресію ST-сегменту, підвищення U-хвилі, інверсія зубца T), аритмії та паралічі. Індукована лікарськими засобами гіпокаліємія може бути пов’язана зі зменшенням споживання калію або із збільшенням зміщення калію (міжклітинні порушення). Цей електролітний дисбаланс зазвичай пов’язаний з діуретиками, агоністами β2-рецепторів, кортикостероїдами, деякими протимікробними препаратами або високими дозами інсуліну.

Протягом 2017 року для препарату levetiracetam у VigiBase було виділено термін «гіпокаліємія». Станом на 15.09.2019 в оновленому та розширеному пошуку в базі даних було виявлено 74 повідомлення про побічну реакцію на цей препарат. 17 повідомлень підозрювались як дублікати; тому було розглянуто 57. Через велику кількість випадків було проведено аналіз повідомлень з оцінкою повноти понад 0,6. Було оцінено 23 випадки.

Повідомлення надійшли з восьми країн. За гендерною ознакою – 11 жінок, 11 чоловік і у 1 випадку стать не біло зазначено. Розподіл за віком – 10 дорослі, 9 літні люди, 1 дитина віком 5 років та 1 новонароджений. Більше половини випадків було подано медичними працівниками (16). У 14 випадках прояви побічної реакції вважалася серйозними, головним чином через тривалу госпіталізацію (8 випадки) або супутні медично важливі умови (5 випадків). Один випадок летальний.

Levetiracetam був єдиним підозрюваним препаратом у 14 повідомленнях. Час до початку проявів гіпокаліємії у 17 випадках було зазначено як діапазон від того самого дня до 2-х місяців. В одному випадку пацієнт відчув побічну реакцію після двох років лікування. У половини пацієнтів клінічні прояви наступити приблизно через 10 днів після початку застосування levetiracetam.

Гіпокаліємія була описана як єдина побічна реакція у 11 випадках. Гіпомагнезіємія у 4 випадках згадується як супутня реакція. У 3 повідомленнях згадувалася діарея, у 2-х за той самий проміжок часу, як гіпокаліємія. Рівень калію у плазмі крові був зареєстрований у 14 випадках з діапазоном 2,2 – 3,3 ммоль/л, у всіх випадках рівень повідомлявся після початку levetiracetam.

Дискусія та висновки

У цій серії випадків важко виключити інші потенційні причини, оскільки бракує інформації про базовий стан пацієнтів. Однак асоціацію слід мати на увазі, враховуючи велику підозру з боку репортерів та 14 повідомлень, де levetiracetam був єдиним підозрюваним препаратом. З іншого боку, про діарею – ще одну потенційну причину гіпокаліємії – згадували лише у 2 випадках. Варто зазначити, що час до початку побічної реакції у 12 пацієнтів становив десять днів після початку застосування levetiracetam.

Щодо інших препаратів, які можуть бути пов’язані з гіпокаліємією, кортикостероїди та метилксантини тісно пов’язані з гіпокаліємією, спричиненою лікарськими засобами та іншими електролітними дисбалансами. В одного пацієнта повідомлялося про гідрокортизон та теофілін як підозрювані препарати. Однак levetiracetam застосовувався у тій же часовій послідовності цих препаратів, і з цієї причини це не можливо виключити їх потенційну асоціацію з гіпокаліємією.

На закінчення, пацієнтів, які отримують лікування levetiracetam, слід ретельно спостерігати на предмет зміни рівня калію. Цей аналіз та наявні докази, засновані на фармакокінетиці препарату, свідчать про потенційний причинно-наслідковий зв’язок між levetiracetam та гіпокаліємією. Поточна інструкція для медичного застосування на лікарські засоби, що містять levetiracetam недостатньо інформує лікарів про електролітний дисбаланс. Може знадобитися оновлення інструкції у всьому світі, оскільки інструкція для застосування у Канаді вже включає гіпокаліємію як побічну реакцію, що визначена у постмаркетинговому застосуванні.

Більш детальна інформація щодо препарату та механізму його дії, випадків гіпокаліємії у базі VigiBase та літературі, та дискусії щодо ассоціації гіпокаліємія- levetiracetam зазначена в оригінальному документі «Levetiracetam and hypokalaemia» (174.2 Кб) (Завантажено: 25.01.2021 08:42:49).