На основі результатів великого мета-аналізу, опублікованого в журналі Lancet [1], комітет PRAC вважає, що дослідження надає нову інформацію щодо відомого ризику раку молочної залози, що виправдовує перегляд поточної інформації про препарати замісної гормональної терапії (ЗГТ). Наступні оновлення комітету CMDh (новий текст підкреслено/закреслений текст видалено) до інструкції для медичного застосування для лікарських засобів, що відносяться до ЗГТ після менопаузи було затверджено PRAC. Власники реєстраційних посвідчень лікарських засобів ЗГТ, що містять лише oestrogens та комбінацію oestrogen-progestagen, ЗГТ-препарати oestrogens, які застосовуються вагінально, системна експозиція яких залишається в межах постменопаузи, DUAVIVE (кон’юговані oestrogens/bazedoxifene) та tibolon повинні подати зміни протягом 3 місяців для внесення оновлень до інструкції для медичного застосування.
Запропоновані зміни до інструкції для медичного застосування для препаратів ЗГТ, що містять лише oestrogens та комбінацію oestrogen-progestagen
- у розділ інструкції для медичного застосування «Особливості застосування» – рак молочної залози – загальні дані передбачають свідчать про збільшення ризику раку молочної залози у жінок, які застосовують комбінований препарат oestrogen-progestagen і можливо також або препарати, які містять лише oestrogen, що залежить від тривалості застосування ЗГТ.
Комбінована терапія препаратами oestrogen-progestagen – рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження (дослідження WHI) та мета-аналіз проспективних епідеміологічних досліджень є послідовні щодо пошуку підвищеного ризику раку молочної залози у жінок, які застосовують комбінований препарат oestrogen-progestagen для ЗГТ, який стає очевидним приблизно через 3 (1-4) роки (див. розділ «Побічні реакції»).
Терапія препаратами, які містять тільки оestrogen – дослідження WHI не виявило збільшення ризику раку молочної залози у жінок з гістеректомією, які застосовували ЗГТ препаратами лише з oestrogen. Спостережні дослідження, в основному, повідомляють про невелике збільшення ризику діагностування раку молочної залози, який нижчий, ніж у пацієнтів, що застосовують комбіновані препарати oestrogen-progestagen (див. розділ «Побічні реакції»).
Надлишковий ризик стає очевидним протягом декількох років застосування терапії, але повертається до базової лінії протягом декількох (максимум п’яти) років Результати великого мета-аналізу показали, що після припинення лікування надмірний ризик зменшиться з часом, а час, необхідний для повернення до базової лінії, залежить від тривалості попереднього використання ЗГТ. Якщо ЗГТ застосовувалась більше 5 років, ризик може зберігатися протягом 10 і більше років.
ЗГТ, особливо комбіноване лікування препаратами oestrogen-progestagen, збільшує щільність мамографічних зображень, що може негативно впливати на радіологічне виявлення раку молочної залози.
- у розділ інструкції для медичного застосування «Побічні реакції» – ризик раку молочної залози – повідомляється про вдвічі більший ризик діагностування раку молочної залози у жінок, які застосовують комбіновану oestrogen-progestagen терапію більше 5 років. Будь-який підвищений ризик у пацієнтів, що застосовують препарати лише з oestrogen, значно нижчий, ніж у пацієнтів, що застосовують комбінацію oestrogen-progestagen. Рівень ризику залежить від тривалості застосування терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Оцінка абсолютного ризику здійснюється на основі результатів найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (WHI-дослідження) та представленого найбільшого мета-аналізу проспективних епідеміологічних досліджень (MWS).
Мільйон жінок Найбільший мета-аналіз проспективного епідеміологічного дослідження.
Передбачуваний додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування у жінок з ІМТ 27 (кг/м2).
| Вік на початку діапазону ЗГТ (років) |
Додаткові випадки
Захворюваність на 1000 осіб, які не застосовували ЗГТ протягом
5-річного періоду (50-54)
років) * |
Коефіцієнт ризику та 95% ІС # |
Додаткові випадки на 1000 осіб, які застосовували ЗГТ протягом через 5 років (95% ІС) |
| ЗГТ препаратами лише з oestrogen |
| 50 65 |
9-12 13,3 |
1,2 |
1-2 (0-3) 2,7 |
| ЗГТ комбінованими препаратами oestrogen-progestagen |
| 50 65 |
9-12 13,3 |
1.7 1,6 |
6 (5-7) 8,0 |
* З огляду на базові показники захворюваності в Англії у 2015 році в розвинених країнах жінки з ІМТ 27 (кг/м2)
# Коефіцієнт загального ризику. Коефіцієнт ризику не є постійним, але збільшуватиметься із збільшенням тривалості застосування
Примітка: оскільки фонова захворюваність на рак молочної залози відрізняється в країнах ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також пропорційно зміниться.
Передбачуваний додатковий ризик раку молочної залози після 10 років застосування у жінок з ІМТ 27 (кг/м2)
| Вік на початку ЗГТ (років) |
Додаткові випадки
Захворюваність на 1000 пацієнтів, що не застосовували ЗГТ протягом 10-річний період (50-59 років) * |
Коефіцієнт ризику |
Додаткові випадки на 1000 осіб, які застосовували ЗГТ через 10 років |
| ЗГТ препаратами лише з oestrogen |
| 50 |
26,6 |
1,3 |
6,9 7,1 |
| ЗГТ комбінованими препаратами oestrogen-progestagen |
| 50 |
26,6 |
1,8 |
20,8 |
* Виходячи з базових показників захворюваності в Англії в 2015 році у жінок з ІМТ 27 (кг/м2)
Примітка: оскільки фонова захворюваність на рак молочної залози відрізняється в країні ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також пропорційно зміниться.
Дослідження WHI в США – додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування
| Віковий діапазон (роки) |
Захворюваність на 1000 жінок у плацебо-групі протягом 5 років |
Коефіцієнт ризику та 95% ІС # |
Додаткові випадки на 1000 осіб, що застосовували ЗГТ протягом 5 років (95% ІС) |
| ЗГТ препаратами лише з oestrogen |
| 50 |
21 |
0,8 (0,7 – 1,0) |
-4 (-6 – 0)* ± |
| ЗГТ комбінованими препаратами oestrogen-progestagen |
| 50 |
17 |
1,2 (1,0 – 1,5) |
+4 (0 – 9) |
* WHI дослідження у жінок, які не мають матки, у яких не було виявлено збільшення ризику раку молочної залози
± коли аналіз обмежувався жінками, які не застосовували ЗГТ до початку дослідження, протягом перших 5 років лікування не було виявлено підвищеного ризику: через 5 років ризик був вищим, ніж у жінок, що не застосовували ЗГТ
Запропоновані зміни до інструкції для медичного застосування препаратів, які містять оestrogens та застосовуються вагінально, системна експозиція яких залишається в межах постменопаузи
- у розділ інструкції для медичного застосування «Особливості застосування» – рак молочної залози – епідеміологічні дані великого мета-аналізу свідчать, що у жінок, які не мали раку молочної залози в анамнезі та застосовують низькі дози oestrogens вагінально, відсутній збільшений ризик раку молочної залози. Невідомо, чи стимулюють рецидиви раку молочної залози низькі дози oestrogens, що застосовуються вагінально. Загальні дані свідчать про підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які застосовують комбінований oestrogen-progestagen препарат і, можливо, також системна ЗГТ препаратами, що містять лише oestrogen, що залежить від тривалості застосування ЗГТ. Надмірний ризик стає очевидним протягом декількох років застосування, але повертається до вихідного рівня протягом декількох (щонайбільше п’яти) років після припинення лікування.
- у розділ інструкції для медичного застосування «Побічні реакції» – класові побічні реакції, пов’язані із системною ЗГТ. Наступні ризики були пов’язані із системною ЗГТ і у меншій мірі стосуються препаратів oestrogen, що застосуються вагінально та коли системна експозиція oestrogen залишається в межах норми після менопаузи.
Ризик раку молочної залози. У жінок, які застосовують комбіновану oestrogen-progestagen терапію більше 5 років повідомляється про вдвічі більший ризик діагностування раку молочної залози. Будь-який підвищений ризик у осіб, що застосовують терапію препаратами лише oestrogen значно нижчий, ніж у пацієнтів, що застосовують комбінацію oestrogen-progestagen. Рівень ризику залежить від тривалості застосування препаратів (див. розділ «Особливості застосування». Представлені результати найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (WHI-дослідження) та найбільшого епідеміологічного дослідження (MWS).
Дослідження Мільйон жінок – оцінка додаткового ризику раку молочної залози після 5 років використання
| Віковий діапазон
(років) |
Додаткові випадки на 1000 осіб, які не застосовували ЗГТ протягом
5 років* (1) |
Коефіцієнт ризику та 95% ІС # |
Додаткові випадки на 1000 осіб, що застосовують ЗГТ протягом 5 років (95% ІС) |
| ЗГТ препаратами лише з oestrogen |
| 50-65 |
9-12 |
1,2 |
1-2 (0-3) |
# коефіцієнт загального ризику. Коефіцієнт ризику не є постійним, але збільшуватиметься із збільшенням тривалості використання
Примітка: оскільки фонова захворюваність на рак молочної залози в різних країнах ЄС відрізняється, кількість додаткових випадків раку молочної залози також зміниться пропорційно.
1 * взятий за базовими показниками захворюваності в розвинених країнах
Дослідження WHI в США – додатковий ризик раку молочної залози після 5 років використання
| Віковий діапазон
(років) |
Захворюваність на 1000 жінок у плацебо-групі протягом 5 років |
Коефіцієнт ризику та 95% ІС # |
Додаткові випадки на 1000 осіб, що застосовують ЗГТ протягом 5 років (95% ІС) |
| |
CEE oestrogen-only |
| 50-79 |
21 |
0,8 (0,7 – 1,0) |
-4 (-6 – 0)*(2) |
Запропоновані зміни до інструкції для медичного застосування препарату Duavive (кон’юговані oestrogens/bazedoxifene)
- у розділ інструкції для медичного застосування «Особливості застосування» – рак молочної залози – загальні дані показують свідчать про можливий підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які застосовують терапію ЗГТ препаратами лише з oestrogen, що залежить від тривалості терапії застосування ЗГТ.
Дослідження WHI не виявило збільшення ризику раку молочної залози у жінок з гістеректомією, що застосовують терапію лише з oestrogen.
Спостережні дослідження переважно повідомляють про невелике збільшення ризику захворювання на рак молочної залози, що діагностовано у осіб, які застосовували препарати лише з oestrogen, що нижче, ніж у осіб, що застосовували комбінацію oestrogen-progestagen (див. розділ «Побічні реакції»).
Підвищений ризик стає очевидним протягом декількох років використання, але повертається до базової лінії протягом декількох (максимум п’яти) років Результати великого мета-аналізу показали, що після припинення лікування надлишковий ризик зменшиться з часом, а час, необхідний для повернення до базової лінії, залежить від тривалості попереднього застосування ЗГТ. Якщо ЗГТ приймали більше 5 років, ризик може зберігатися протягом 10 і більше років.
Вплив CE/BZA на ризик раку молочної залози невідомий.
- у розділ інструкції для медичного застосування «Побічні реакції» – ризик раку молочної залози – ризик раку молочної залози, пов’язаний із застосуванням препаратів лише oestrogen, представлений кількома дослідженнями. Будь-який Підвищений ризик для осіб, що застосовують терапію препаратами oestrogen значно нижчий, ніж у осіб, що застосовують комбінацію oestrogen-progestagen. Рівень ризику залежить від тривалості застосування (див. розділ «Особливості застосування»). Оцінка абсолютного ризику базується на основі результатів великого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (WHI-дослідження) та представленого великого мета-аналізу проспективних епідеміологічних досліджень (MWS).
Американський WHI тільки еstrogen (ET) групі – додатковий ризик раку молочної залози після 5 років використання
| Віковий діапазон
(років) |
Захворюваність на 1000 жінок у плацебо-групі протягом 5 років |
Коефіцієнт ризику та 95% ІС # |
Додаткові випадки на 1000 осіб, що отримують ET протягом 5 років (95% ІС) |
|
|
CE oestrogen-only |
| 50-79 |
21 |
0,8 (0,7 – 1,0) |
-4 (-6 – 0)* |
* дослідження WHI у жінок без матки, у яких не було виявлено збільшення ризику раку молочної залози
Мільйон жінок Найбільший мета-аналіз проспективних епідеміологічних досліджень (лише група Estradiol) –
Оціночний додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування у жінок з ІМТ 27 (кг/м2)
| Віковий діапазон
Вік на початку ЗГТ (років) |
Додаткові випадки Захворюваність на 1000 осіб, що застосовують ЗГТ протягом 5 років (50-54 роки)* |
Коефіцієнт ризику # |
Додаткові випадки на 1000 осіб, що застосовують ЗГТ ЕТ протягом через 5 років (95% CI) |
|
|
тільки еstradiol тільки оestrogen |
| 50-65 |
9-12 13,3 |
1,2 |
1-2 (0-3) 2,7 |
* з огляду на базові показники захворюваності в розвинених країнах в Англії у 2015 році у жінок з ІМТ 27
Примітка: оскільки фонова захворюваність на рак молочної залози в різних країнах ЄС відрізняється, кількість додаткових випадків раку молочної залози також пропорційно зміниться
# загальний коефіцієнт ризику. Коефіцієнт ризику не є постійним, але збільшуватиметься із збільшенням тривалості застосування
Припустимий додатковий ризик раку молочної залози після 10 років використання у жінок з ІМТ 27 (кг / м2)
| Вік на початку ЗГТ (років) |
Захворюваність на 1000 осіб, що застосовують ЗГТ протягом 10 років (50-59 років) |
Коефіцієнт ризику |
Додаткові випадки на 1000 осіб, що застосовують ЗГТ через 10 років |
| |
|
тільки оestrogen |
| 50 |
26,6 |
1,3 |
7,1 |
* з огляду на базові показники захворюваності в Англії у 2015 році у жінок з ІМТ 27
Примітка: оскільки фонова захворюваність на рак молочної залози в різних країнах ЄС відрізняється, кількість додаткових випадків раку молочної залози також зміниться пропорційно
Запропоновані зміни до інструкції для медичного застосування лікарських засобів, що містять tibolone 2
- у розділ інструкції для медичного застосування «Особливості застосування» – ризики інсульту, раку молочної залози та, у жінок з інтактною маткою, раку ендометрію для кожної жінки повинні бути ретельно оцінені, враховуючи її індивідуальні фактори ризику та враховуючи частоту та характеристики раку та інсульту з точки зору їх реакції на лікування, захворюваність та смертність (див. інформацію нижче та розділ «Побічні реакції»).
Рак молочної залози
Докази щодо ризику раку молочної залози у зв’язку із застосування препаратів tibolone є непереконливими. Мета-аналіз епідеміологічних досліджень, включаючи Дослідження «Мільйон жінок» (MWS) показало значне збільшення ризику раку молочної залози у поєднанні із застосуванням дози 2,5 мг. Цей ризик став очевидним протягом 3 років використання та збільшився при тривалості прийому, див. розділ «Побічні реакції». Ці результати не вдалося підтвердити в дослідженні, використовуючи базу даних GPRD. Після припинення лікування надлишковий ризик зменшиться з часом, а час, необхідний для повернення до базової лінії, залежить від тривалості попереднього застосування ЗГТ. Якщо ЗГТ приймали більше 5 років, ризик може зберігатися протягом 10 і більше років.
Немає даних щодо збереження ризику після припинення застосування tibolone, але подібну картину не можна виключати.
- у розділ інструкції для медичного застосування «Побічні реакції» – ризик раку молочної залози – повідомляється про вдвічі більший ризик діагностувати рак молочної залози у жінок, які застосовують комбіновану терапію oestrogen-progestogen протягом більше 5 років. Будь-який підвищений ризик у осіб, що застосовують терапію препаратами лише oestrogen та tibolone нижчий, ніж спостерігається у осіб, що застосовують комбінацію oestrogen-progestogen. Рівень ризику залежить від тривалості застосування (див. розділ «Особливості застосування»). Представлені результати найбільшого епідеміологічного дослідження (MWS).
Дослідження «Мільйон жінок» – прогнозований додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування
| Віковий діапазон (роки) |
Додаткові випадки на 1000 осіб, що не застосовували ЗГТ протягом 5 років * |
Коефіцієнт ризику та 95%CI# |
Додаткові випадки на 1000 осіб, що застосовували ЗГТ протягом 5 років (95% ІС) |
| ЗГТ тільки оestrogen |
| 50-65 |
9-12 |
1,2 |
1-2 (0-3) |
| Комбінована терапія оestrogen-progestagen |
| 50-65 |
9-12 |
1,7 |
6 (5-7) |
| Tibolone |
| 50-65 |
9-12 |
1,3 |
3 (0-6) |
| * посилаючись на базовий рівень захворюваності в розвинених країнах
# коефіцієнт загального ризику. Коефіцієнт ризику не є постійним, але збільшуватиметься із збільшенням тривалості використання |
Посилання
https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-11-14-may-2020-prac-meeting_en.pdf
1 Chlorotrianisene; conjugated estrogens; conjugated estrogens, bazedoxifene; dienestrol; diethylstilbestrol; estradiol; estradiol, norethisterone; estriol; estrone; ethinylestradiol; methallenestril; moxestrol; promestriene; tibolone
[1] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet. 2019 Sep 28;394(10204):1159
2 Переклади змін до інструкції для медичного застосування лікарських засобів, що містять tibolone будуть опубліковані 6 липня 2020 року
