Наукові висновки та обґрунтування необхідності внесення змін до реєстраційних матеріалів/ інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять топірамат (topiramate)

Відповідно до пункту 8 розділу IV Порядку проведення експертизи заявник повинен вносити зміни до інструкції для медичного застосування лікарського засобу у разі отримання нових даних, включаючи приведення інструкції для медичного застосування у відповідність до затвердженої інструкції для медичного застосування оригінального (референтного) лікарського засобу та гарантувати, що інформація про лікарський засіб відповідає сучасним науковим знанням.

З попередньою публікацією можна ознайомитись за посиланням: https://www.dec.gov.ua/materials/komitet-z-oczinky-ryzykiv-u-farmakonaglyadi-prac-rekomenduye-novi-zahody-z-bezpeky-shhodo-unyknennya-vplyvu-likarskyh-zasobiv-shho-mistyat-topiramat-topiramate-pid-chas-vagitnosti-2/?role=applicant

Зміни до відповідних розділів інструкції для медичного застосування

Примітка:

Ці зміни до відповідних розділів інструкції для медичного застосування є результатом процедури перенаправлення.

Внесення змін до відповідних розділів інструкції для медичного застосування

[Для всіх відповідних лікарських засобів, існуюча інструкція для медичного застосування повинна бути змінена (додавання, заміна або видалення тексту, залежно від обставин), щоб відобразити узгоджене формулювання, як зазначено нижче].

• Лікарські засоби, що містять топірамат (монокомпонентні)

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Розділ «Спосіб застосування та дози»

• Лікарські засоби, що містять топірамат (монокомпонентні)

[Цей розділ повинен містити наступне формулювання. Формулювання у кутових дужках застосовуються залежно від того, чи показаний лікарський засіб пацієнтам віком до 18 років та дорослим, чи лікарський засіб показаний лише дорослим].

<Діти жіночої статі та жінки> <Жінки> з репродуктивним потенціалом

Лікування топіраматом повинен розпочинати та контролювати лікар, який має досвід лікування епілепсії або мігрені.

Для <дітей жіночої статі та> жінок з репродуктивним потенціалом слід розглянути альтернативні варіанти терапії. Необхідність лікування топіраматом для пацієнтів цих груп слід переглядати щонайменше раз на рік (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

• Лікарські засоби, що містять топірамат/фентермін

[Цей розділ повинен містити наступне формулювання].

Жінки з репродуктивним потенціалом

Лікування топіраматом/фентерміном повинен розпочинати та контролювати лікар, який має досвід у сфері контролю ваги.

Для жінок з репродуктивним потенціалом слід розглянути альтернативні варіанти лікування. Потреба в лікуванні топіраматом/фентерміном пацієнтів цієї категорії повинна переглядатися щонайменше раз на рік (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Розділ «Протипоказання»

• Лікарські засоби, що містять топірамат (монокомпонентні)

[Будь-яка наявна інформація щодо вагітності та жінок з репродуктивним потенціалом у розділі «Протипоказання» повинна бути замінена на наступну].

Профілактика мігрені:

• під час вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• у жінок з репродуктивним потенціалом, які не використовують високоефективні методи контрацепції (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Епілепсія:

• під час вагітності, якщо немає відповідного альтернативного лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• у жінок з репродуктивним потенціалом, які не застосовують високоефективні методи контрацепції. Єдиним винятком є жінка, для якої немає відповідного альтернативного лікування, але яка планує вагітність і повністю поінформована про ризики застосування топірамату під час вагітності (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Лікарські засоби, що містять топірамат/фентермін

[Будь-яка наявна інформація щодо вагітності та жінок з репродуктивним потенціалом у розділі «Протипоказання» повинна бути замінена на наступну].

<Назва лікарського засобу> протипоказаний:

• під час вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• жінкам з репродуктивним потенціалом, які не використовують високоефективні методи контрацепції (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Розділ «Особливості застосування»

• Лікарські засоби, що містять топірамат (монокомпонентні)

[Будь-яка наявна інформація щодо жінок з репродуктивним потенціалом у розділі «Особливості застосування» повинна бути замінена наступним текстом. Зверніть увагу, що будь-які наявні результати досліджень щодо вагітності слід вилучити].

Програма запобігання вагітності

Застосування топірамату під час вагітності може спричинити серйозні вроджені вади розвитку та затримку росту плода.

Деякі дані свідчать про підвищений ризик порушень нервово-психічного розвитку у дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу топірамату, тоді як інші дані не вказують на такий підвищений ризик (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінки з репродуктивним потенціалом

Жінкам з репродуктивним потенціалом перед початком лікування топіраматом слід провести тест на вагітність.

Пацієнтка повинна бути повністю поінформована та розуміти ризики, пов’язані із застосуванням топірамату під час вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Це включає необхідність консультації спеціаліста, якщо жінка планує вагітність, щоб обговорити перехід на альтернативні методи лікування перед припиненням контрацепції, а також для негайного звернення до спеціаліста, якщо вона завагітніла або думає, що може бути вагітною.

[Текст нижче в кутових дужках слід додавати лише для лікарських засобів, показаних для застосування у пацієнтів віком до 18 років].

<Діти жіночої статі

Лікарі повинні переконатися, що батьки/опікуни дітей жіночої статі, які приймають топірамат, розуміють необхідність звернутися до спеціаліста, як тільки у дитини настане менархе. На той час пацієнтці та батькам/опікунам слід надати вичерпну інформацію про ризики, пов’язані з внутрішньоутробним впливом топірамату, а також про необхідність використання високоефективних методів контрацепції, як тільки це стане актуальним. Необхідність продовження терапії топіраматом слід переглянути, а також розглянути альтернативні варіанти лікування>.

Навчальні матеріали щодо цих заходів доступні для спеціалістів системи охорони здоров’я та пацієнтів (або батьків/опікунів). Керівництво для пацієнта повинен бути наданий усім жінкам з репродуктивним потенціалом, які приймають топірамат, а також батькам/опікунам дітей жіночої статі. Картка пацієнта надається разом з упаковкою <Назва лікарського засобу>.

• Лікарські засоби, що містять топірамат/фентермін

[Будь-яка наявна інформація щодо жінок репродуктивного віку у розділі «Особливості застосування» повинна бути замінена наступним текстом].

Програма запобігання вагітності

Застосування топірамату під час вагітності може спричинити серйозні вроджені вади розвитку та затримку росту плода.

Деякі дані свідчать про підвищений ризик порушень нервов-психічного розвитку у дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу топірамату, тоді як інші дані не вказують на такий підвищений ризик (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінки з репродуктивним потенціалом

Жінкам з репродуктивним потенціалом перед початком лікування топіраматом слід провести тест на вагітність.

Пацієнтка повинна бути повністю поінформована та розуміти ризики, пов’язані із застосуванням топірамату/фентерміну під час вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Це включає необхідність консультації спеціаліста, якщо жінка планує вагітність, для припинення лікування топіраматом/фентерміном та обговорення необхідності альтернативного лікування перед припиненням контрацепції, а також негайного звернення до спеціаліста, якщо жінка завагітніла або вважає, що може бути вагітною.

Навчальні матеріали щодо цих заходів доступні для спеціалістів системи охорони здоров’я та пацієнтів. Керівництво для пацієнта повинен бути наданий усім жінкам репродуктивного віку, які приймають топірамат/фентермін. Картка пацієнта надається разом з упаковкою <Назва лікарського засобу>.

Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»

• Лікарські засоби, що містять топірамат (монокомпонентні)

[Будь-який існуючий текст розділу «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», що стосується контрацептивів, повинен бути переглянутий і викладений у наступній редакції. Зверніть увагу, що підзаголовок повинен називатися «Гормональні контрацептиви для системного застосування» (якщо поточний підзаголовок носить назву «Пероральні контрацептиви», його слід переглянути)].

Гормональні контрацептиви для системного застосування

[…] Клінічне значення спостережуваних змін невідоме. Слід враховувати можливість зниження контрацептивної ефективності та посилення проривних кровотеч у пацієнток, які приймають гормональні контрацептиви для системного застосування з <Назва лікарського засобу>. Пацієнток слід попросити повідомляти про будь-які зміни в характері кровотеч. Ефективність контрацепції може знижуватися навіть за відсутності проривної кровотечі. Жінкам, які застосовують гормональні контрацептиви для системного застосування, слід рекомендувати також використовувати бар’єрний метод.

• Лікарські засоби, що містять топірамат/фентермін

[Будь-який існуючий текст розділу «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», що стосується контрацептивів, слід замінити наступним формулюванням. Зверніть увагу, що підзаголовок повинен називатися «Гормональні контрацептиви для системного застосування» (якщо поточний підзаголовок носить назву «Пероральні контрацептиви», його слід переглянути)].

Гормональні контрацептиви для системного застосування

Одночасне застосування багаторазових доз <Назва лікарського засобу> 15 мг/92 мг один раз на добу з одноразовою дозою перорального контрацептиву, що містить 35 мкг етинілестрадіолу (естрогеновий компонент) та 1 мг норетистерону (прогестиновий компонент), у здорових добровольців, які страждають на ожиріння, знижувало експозицію етинілестрадіолу на 16% та підвищувало експозицію норетистерону на 22%. Слід враховувати можливість зниження контрацептивної ефективності та посилення проривних кровотеч у пацієнток, які приймають гормональні контрацептиви для системного застосування з <Назва лікарського засобу>. Пацієнток слід попросити повідомляти про будь-які зміни в характері кровотеч. Ефективність контрацепції може знижуватися навіть за відсутності проривної кровотечі. Жінкам, які застосовують гормональні контрацептиви для системного застосування, слід рекомендувати також використовувати бар’єрний метод.

Розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»

• Лікарські засоби, що містять топірамат (монокомпонентні)

[Будь-яка наявна інформація щодо вагітності та жінок з репродуктивним потенціалом в розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю» повинна бути замінена на наступну.]

Вагітність

Ризик, пов’язаний з епілепсією та протиепілептичними лікарськими засобами (ПЕЛЗ) в цілому

Жінкам з репродуктивним потенціалом, а особливо жінкам, які планують вагітність, та вагітним жінкам, слід отримати консультацію спеціаліста щодо потенційних ризиків для плоду, спричинених як нападами, так і лікуванням ПЕЛЗ. Необхідність лікування ПЕЛЗ слід переглянути, якщо жінка планує завагітніти. Жінкам, які отримують терпапію ПЕЛЗ, слід уникати її раптового припинення, оскільки це може призвести до епілептичних нападів, які можуть мати серйозні наслідки для жінки та плоду. За можливості слід надавати перевагу монотерапії, оскільки терапія кількома ПЕЛЗ може бути пов’язана з вищим ризиком вроджених вад розвитку, ніж монотерапія, залежно від супутніх ПЕЛЗ.

Ризики, пов’язані з топіраматом

Топірамат є тератогенним для мишей, щурів та кролів (див. Доклінічні дані з безпеки). У щурів топірамат проникає через плацентарний бар’єр.

У людини топірамат проникає через плаценту, і подібні концентрації були виявлені в пуповині та крові матері.

Клінічні дані з реєстрів вагітних вказують на те, що новонароджені, які зазнали внутрішньоутробного впливу топіраматом як монотерапію, мають:

Серйозні вроджені вади розвитку та затримку росту плода

• Підвищений ризик вроджених вад розвитку (зокрема, розщеплення губи/піднебіння, гіпоспадія та аномалії, що стосуються різних систем організму) внаслідок застосування топірамату протягом першого триместру. Дані щодо вагітностей Північноамериканського реєстру протиепілептичних лікарських засобів при монотерапії топіраматом показали приблизно в 3 рази вищу поширеність серйозних вроджених вад розвитку (4,3%) порівняно з референтною групою, яка не приймала ПЕЛЗ (1,4%). Дані обсерваційного дослідження на основі популяційного реєстру, проведеного в Скандинавських країнах, показали в 2-3 рази вищу поширеність серйозних вроджених вад розвитку (до 9,5%) порівняно з референтною групою, яка не приймала ПЕЛЗ (3,0%). Крім того, дані інших досліджень вказують на те, що порівняно з монотерапією існує підвищений ризик тератогенних ефектів, пов’язаних із застосуванням ПЕЛЗ у складі комбінованої терапії. Повідомлялося, що ризик залежить від дози; ефекти спостерігалися при застосуванні всіх доз. У жінок, які приймали топірамат і народили дитину з вродженими вадами розвитку, існує підвищений ризик виникнення вад розвитку у наступних вагітностех, якщо вони піддавалися впливу топірамату.
• Збільшення частоти випадків народження дітей з малою масою (<2500 грамів) порівняно з контрольною групою.
• Підвищена поширеність низької маси тіла для гестаційного віку (НМТГВ визначається як маса тіла при народженні нижче 10-го процентиля, скоригованого на гестаційний вік, стратифікована за гендером). У Північноамериканському реєстрі вагітних, які приймають ПЕЛЗ, ризик НМТГВ у дітей жінок, які застосовували топірамат, становив 18 % порівняно з 5 % у дітей жінок без епілепсії, які не приймали ПЕЛЗ. Довгострокові наслідки виявлення НМТГВ визначити не вдалося.

Порушення нервово-психічного розвитку

• Дані двох обсерваційних досліджень популяційних реєстрів, проведених на основі майже однакового набору даних у Скандинавських країнах, свідчать про те, що поширеність розладів аутистичного спектру, розумової відсталості або синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) у майже 300 дітей, що зазнали внутришньоутробного впливу топірамату, може бути в 2-3 рази вищою, ніж у дітей матерів, хворих на епілепсію, які не приймали ПЕЛЗ. Третє обсерваційне когортне дослідження, проведене у США, не виявило підвищеної кумулятивної частоти цих наслідків до 8-річного віку у приблизно 1000 дітей матерів, хворих на епілепсію, які зазнали впливу топірамату внутрішньоутробно, порівняно з дітьми матерів з епілепсією, які не приймали ПЕЛЗ.

Показання Епілепсія

• Топірамат протипоказаний у період вагітності, за винятком випадків, коли немає відповідного альтернативного лікування (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
• Жінка повинна бути повністю поінформована про ризики застосування топірамату під час вагітності та розуміти їх. Це включає обговорення ризиків неконтрольованої епілепсії для перебігу вагітності.
• Якщо жінка планує завагітніти, слід вжити заходів для переходу на відповідне альтернативне лікування до відміни контрацепції.
• Якщо жінка завагітніла під час прийому топірамату, її слід негайно звернутися до спеціаліста для перегляду лікування топіраматом та розгляду альтернативних варіантів лікування.
• Якщо топірамат застосовують під час вагітності, пацієнтку слід направити до спеціаліста для обстеження та консультування щодо вагітності. Слід проводити ретельний пренатальний моніторинг.

Показання Профілактика мігрені

Топірамат протипоказаний у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Жінки репродуктивного віку (всі показання)

Топірамат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують високоефективні методи контрацепції. Єдиним винятком є жінка, хвора на епілепсію, для якої немає відповідної альтернативи, але яка планує вагітність і повністю поінформована про ризики застосування топірамату під час вагітності (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Під час лікування та протягом щонайменше 4 тижнів після припинення лікування <назва лікарського засобу> слід застосовувати щонайменше один високоефективний метод контрацепції (наприклад, внутрішньоматкову спіраль) або два додаткових методи контрацепції, включаючи бар’єрний метод (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для жінок з репродуктивним потенціалом слід розглянути альтернативні варіанти лікування.

Перед початком лікування топіраматом жінкам з репродуктивним потенціалом слід провести тест на вагітність.

Пацієнтка повинна бути повністю поінформована та розуміти ризики, пов’язані із застосуванням топірамату під час вагітності. Це включає необхідність консультації спеціаліста, якщо жінка планує вагітність, та негайного звернення до спеціаліста, якщо вона завагітніла або вважає, що може бути вагітною і приймає топірамат.

Для жінок, хворих на епілепсію, слід також враховувати ризики неконтрольованої епілепсії під час вагітності (див. розділи розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

 

[Текст нижче в кутових дужках слід додавати лише для лікарських засобів, призначених до застосування у пацієнтів віком до 18 років].

<Для дітей жіночої статі (див. розділ «Особливості застосування»)>.

• Лікарські засоби, що містять топірамат/фентермін

[Будь-яка наявна інформація щодо вагітності та жінок з репродуктивним потенціалом в розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю» повинна бути замінена на наступну].

Вагітність

<діючі речовини/назва лікарського засобу> протипоказані при вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Відомо, що топірамат є тератогенним для тварин (див. доклінічні дані з безпеки) та людей. У людини топірамат проникає через плаценту, і подібні концентрації були виявлені в пуповині та материнській крові.

Клінічні дані з реєстрів вагітності вказують на те, що новонароджені, які зазнали внутрішньоутробного впливу монотерапії топіраматом, мають:

Серйозні вроджені вади розвитку та затримка росту плода

• Підвищений ризик вроджених вад розвитку (зокрема, розщеплення губи/піднебіння, гіпоспадія та аномалії, що стосуються різних систем організму) внаслідок застосування топірамату протягом першого триместру. Дані щодо вагітностей Північноамериканського реєстру протиепілептичних лікарських засобів при монотерапії топіраматом показали приблизно в 3 рази вищу поширеність серйозних вроджених вад розвитку (4,3%) порівняно з референтною групою, яка не приймала ПЕЛЗ (1,4%). Дані обсерваційного дослідження на основі популяційного реєстру, проведеного в Скандинавських країнах, показали в 2-3 рази вищу поширеність серйозних вроджених вад розвитку (до 9,5%) порівняно з референтною групою, яка не приймала ПЕЛЗ (3,0%). Крім того, дані інших досліджень вказують на те, що порівняно з монотерапією існує підвищений ризик тератогенних ефектів, пов’язаних із застосуванням ПЕЛЗ у складі комбінованої терапії. Повідомлялося, що ризик залежить від дози; ефекти спостерігалися при застосуванні всіх доз. У жінок, які приймали топірамат і народили дитину з вродженими вадами розвитку, існує підвищений ризик виникнення вад розвитку у наступних вагітностях, якщо вони піддавалися впливу топірамату.
• Збільшення частоти випадків народження дітей з малою масою (<2500 грамів) порівняно з контрольною групою.
• Підвищена поширеність низької маси тіла для гестаційного віку (НМТГВ визначається як маса тіла при народженні нижче 10-го процентиля, скоригованого на гестаційний вік, стратифікована за гендером). У Північноамериканському реєстрі вагітних, які приймають ПЕЛЗ, ризик НМТГВ у дітей жінок, які застосовували топірамат, становив 18 % порівняно з 5 % у дітей жінок без епілепсії, які не приймали ПЕЛЗ. Довгострокові наслідки виявлення НМТГВ визначити не вдалося.

Порушення нервово-психічного розвитку

• Дані двох обсерваційних досліджень популяційних реєстрів, проведених на основі майже однакового набору даних у Скандинавських країнах, свідчать про те, що поширеність розладів аутистичного спектру, розумової відсталості або синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) у майже 300 дітей, що зазнали внутришньоутробного впливу топірамату, може бути в 2-3 рази вищою, ніж у дітей матерів, хворих на епілепсію, які не приймалт ПЕЛЗ. Третє обсерваційне когортне дослідження, проведене у США, не виявило підвищеної кумулятивної частоти цих наслідків до 8-річного віку у приблизно 1000 дітей матерів, хворих на епілепсію, які зазнали впливу топірамату внутрішньоутробно, порівняно з дітьми матерів з епілепсією, які не приймали ПЕЛЗ.

 

Жінки з репродуктивним потенціалом

Топірамат/фентермін протипоказаний жінкам з репродуктивним потенціалом, які не застосовують високоефективні методи контрацепції. Під час лікування та протягом щонайменше 4 тижнів після припинення лікування <назва лікарського засобу> слід застосовувати щонайменше один високоефективний метод контрацепції (наприклад, внутрішньоматкову спіраль) або два додаткових методи контрацепції, включаючи бар’єрний метод (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для жінок з репродуктивним потенціалом слід розглянути альтернативні варіанти лікування.

Перед початком лікування топіраматом/фентерміном жінок репродуктивного віку слід провести тест на вагітність.

Пацієнтка повинна бути повністю поінформована та розуміти ризики, пов’язані із застосуванням топірамату/фентерміну під час вагітності. Це включає необхідність консультації спеціаліста, якщо жінка планує вагітність, а також необхідність негайного звернення до спеціаліста, якщо вона завагітніла або думає, що може бути вагітною і приймає топірамат/фентермін.

Перелік лікарських засобів, що містять топірамат (topiramate) та дозволені для медичного застосування на території України (за даними Державного реєстру станом на 30.11.2023).

Для аналізу опублікованої інформації заявник повинен використовувати оригінальний текст, що розміщений за посиланнями