Відповідно до пункту 8 розділу IV Порядку проведення експертизи заявник повинен вносити зміни до інструкції для медичного застосування лікарського засобу у разі отримання нових даних, включаючи приведення інструкції для медичного застосування у відповідність до затвердженої інструкції для медичного застосування оригінального (референтного) лікарського засобу та гарантувати, що інформація про лікарський засіб відповідає сучасним науковим знанням.
Беручи до уваги звіт Комітету з оцінки ризиків у фармаконагляді (PRAC) на підставі аналізу фінального звіту накладеного неінтервенційного післяреєстраційного дослідження з безпеки (PASS) для лікарських засобів, що містять вальпроати (valproate) та зважаючи на фінальний звіт PASS, наукові висновки є наступними.
Розглянувши результати фінального звіту післяреєстраційного дослідження з безпеки (PASS), накладеного на власників реєстраційних посвідчень (ВРП) лікарських засобів, що містять вальпроати (valproate) в Європейському Союзі (ЄС), в рамках направлення за статтею 31 завершеного у 2018 році, разом з неклінічними, літературними даними на сьогоднішній день, внеском зовнішніх зацікавлених сторін (у тому числі представників пацієнтів та професійних організацій системи охорони здоров’я) та клінічних експертів, які брали участь у роботі Науково-консультативної групи (НКГ) з неврології, як це було погоджено під час пленарного засідання, що відбулося 8-11 січня 2024 року, PRAC дійшов висновку, що:
Результати популяційного ретроспективного когортного дослідження з використанням баз даних Данії (DK), Швеції (SE) та Норвегії (NO), проведеного з метою оцінки впливу вальпроатів (valproate) на батьків (чоловіки) та ризику для нащадків порушень нервово-психічного розвитку (ПНПР), включаючи розлади аутистичного спектру (РАС), а також вроджених вад розвитку (ВВР), свідчить про підвищений ризик ПНПР, включаючи РАС, але не виявлено різниці в ризику ВВР у нащадків, батьки (чоловіки) яких приймали вальпроати (valproate), порівняно з нащадками, батьки (чоловіки) яких приймали ламотриджин або леветирацетам. Тенденція до підвищеного ризику ПНПР (включаючи РАС), хоча і не була значущою в трьох окремих країнах, була очевидною в даних з NO, SE і DK, а об’єднані дані з цих трьох країн показали граничний статистично значущий підвищений ризик. Однак, беручи до уваги обмеження дослідження, включаючи потенційну плутанину за показаннями та відмінності у часі спостереження між групами впливу, а також (обмежену) інформацію з інших джерел та внесок зовнішніх зацікавлених сторін і клінічних експертів, ризик був визнаний PRAC як потенційний (тобто причинно-наслідковий зв’язок не був встановлений).
Беручи до уваги серйозність ПНПР (включаючи РАС) та їхній вплив на дітей і сім’ї протягом усього життя, PRAC також дійшов висновку, що результати дослідження, включаючи їхню невизначеність, повинні бути доведені до відома пацієнтів і спеціалістів системи охорони здоров’я (ССОЗ), і підтвердив, що наявних даних достатньо для обґрунтування застосування запобіжних заходів, пропорційних ризику, також у світлі підтвердженого і більш високого ризику для дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроатів (valproate). Інформація, отримана від клінічних експертів та зацікавлених сторін, також підтримала висновок PRAC про необхідність звернення до ВРП щодо усунення невизначеності цього потенційного ризику шляхом проведення (нових) додаткових аналізів (включаючи аналіз підгруп та стратифікацію) в рамках нового PASS категорії 1 з відповідними проміжними етапами.
З огляду на все вищезазначене, щодо пацієнтів чоловічої статі, PRAC рекомендував оновити інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що містять вальпроати (valproate), вказавши наступне:
- Рекомендується, щоб вальпроати (valproate) призначав і контролював спеціаліст, який має досвід лікування епілепсії <або> біполярного розладу <або мігрені>. Спеціалісти, як правило, найкраще обізнані з умовами призначення і можуть оцінити або переглянути необхідність початку або продовження лікування вальпроатами (valproate) або необхідність переходу на інші лікарські засоби, якщо пацієнт бажає стати батьком дитини.
- Необхідність регулярного огляду спеціалістом, щоб оцінити, чи є вальпроати (valproate) (як і раніше) найбільш підходящим методом лікування, а також нагадати пацієнту чоловічої статі про потенційний ризик ПНПР (включаючи РАС) при застосуванні вальпроатів (valproate) під час зачаття, і обговорити, чи бажає пацієнт-чоловік зачати дитину. Необхідність і частоту таких оглядів можуть визначати пацієнт і лікар, враховуючи потреби пацієнта та його індивідуальні обставини.
- Інформація про потенційний ризик ПНПР у нащадків, народжених від чоловіків, які застосовували вальпроати (valproate) у період зачаття, включаючи рекомендацію лікарям інформувати пацієнтів про потенційний ризик, обговорювати необхідність застосування ефективної контрацепції для пацієнтів чоловічої статі, які застосовують вальпроати (valproate) (та їх партнерок), радити пацієнтам-чоловікам проконсультуватися зі своїм лікарем, коли вони планують зачати дитину та перед припиненням контрацепції, а також розглянути можливість застосування альтернативних методів лікування, якщо пацієнт чоловічої статі, який застосовує вальпроати (valproate), планує зачаття дитини. Пацієнтам-чоловікам також слід порадити не бути донором сперми під час лікування вальпроатами (valproate) та протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування.
- Навчальні матеріали доступні для спеціалістів системи охорони здоров’я (ССОЗ) та пацієнтів. Пацієнтам чоловічої статі, які застосовують вальпроати (valproate), слід надати посібник для пацієнтів.
PRAC також рекомендував наступні додаткові заходи з мінімізації ризиків:
- Оновити існуючу настанову для ССОЗ, включивши до неї окремий розділ, присвячений пацієнтам чоловічої статі, з метою інформування ССОЗ про потенційний ризик ПНПР (у тому числі РАС) внаслідок впливу вальпроатів (valproate) на батьків (чоловіків), а також про поради, які слід надавати пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам. Оновлена англійська «основна версія настанови для ССОЗ» зі спеціальним розділом щодо застосування вальпроатів (valproate) у пацієнтів чоловічої статі була погоджена комітетом, щоб доповнити поточну версію, зосереджену на програмах запобігання вагітності для дівчат і жінок з репродуктивним потенціалом.
- Внести в картку пацієнта, який отримує вальпроати (valproate), інформацію про потенційний ризик ПНПР після застосування вальпроатів (valproate) батьком. Ця картка, прикріплена до зовнішньої упаковки, забезпечує розповсюдження інформації серед усіх пацієнтів при кожному відпуску вальпроатів (valproate). Крім того, вона допомагає фармацевтам нагадувати пацієнтам про ризики, пов’язані з застосуванням лікарського засобу, без необхідності розповсюджувати матеріали самостійно.
- Новий спеціальний посібник для пацієнтів чоловічої статі для інформування та сприяння обговоренню ризиків. Оскільки в існуючу картку пацієнта можна включити лише обмежену інформацію, PRAC вважав критично важливим, щоб пацієнти були добре поінформовані про потенційний ризик для нащадків при застосуванні вальпроатів (valproate) під час зачаття та отримали рекомендації, як мінімізувати цей ризик. В посібнику для пацієнтів слід надати наявні докази, невизначеність щодо ризику та детально розглянути питання застосування вальпроатів (valproate) пацієнтам чоловічої статі. Оскільки ключові повідомлення, що розглядаються в цьому посібнику для пацієнтів-чоловіків, відрізняються від ключових повідомлень, що розглядаються в посібнику для жінок, PRAC вважав за необхідне розробити окремий посібник для пацієнтів чоловічої статі.
PRAC рекомендував розповсюдити інформаційний лист-звернення до спеціалістів системи охорони здоров’я (DHPC) для інформування ССОЗ про потенційний ризик застосування вальпроатів (valproate) у пацієнтів чоловічої статі, необхідність інформування нинішніх пацієнтів-чоловіків, які приймають вальпроати (valproate), про потенційний ризик та необхідність перегляду лікування таких пацієнтів чоловічої статі, а також про запропоновані рекомендації та оновлення інструкції для медичного застосування.
Всі ВРП повинні подати оновлений План управління ризиками (ПУР) протягом 3 місяців після завершення процедури EMEA-H-NPSR-J-0043, щоб відобразити, що PASS, що стосувався батьків (чоловіків) було завершено, результати цього дослідження та всі рутинні та додаткові заходи з мінімізації ризиків, погоджені PRAC в рамках поточної процедури, відображені відповідним чином. Новий PASS категорії 1, як рекомендовано вище, також повинен бути включений в документ.
Подальші дії для власників реєстраційних посвідчень (ВРП):
- ВРП наполегливо рекомендується опублікувати результати цього PASS в науковому журналі: обмін результатами дослідження буде корисним і актуальним для майбутніх досліджень.
- Що стосується додаткових аналізів, то протокол дослідження повинен бути наданий на розгляд і затвердження PRAC протягом 6 місяців після завершення поточної процедури. Додаткові аналізи повинні бути проведені в рамках нового PASS категорії 1, з відповідями на питання, перелічені в звіті PRAC.
Подальші дії для національних компетентних органів (НКО):
Для підвищення обізнаності в клінічній практиці НКО може розглянути додаткові інструменти (включаючи відповідні журнали) та спеціальні ініціативи на національному рівні для сприяння поширенню інформації про потенційний ризик ПНПР у дітей, батьки (чоловіки) яких лікуються вальпроатами (valproate), а також рекомендацій для ССОЗ та пацієнтів.
Координаційна група з процедури взаємного визнання та децентралізованої процедури – для людини (CMDh) погоджується з науковими висновками, зробленими PRAC.
Підстави для внесення змін до умов реєстраційного посвідчення
На підставі наукових висновків щодо результатів дослідження лікарських засобів, що містять вальпроати (valproate), та враховуючі фінальний звіт PASS, CMDh вважає, що співвідношення користь/ризик для вищезазначених лікарських засобів залишається незмінним за умови внесення запропонованих змін, описаних вище.
CMDh приходить до висновку, що необхідно внести зміни до реєстраційних матеріалів/інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, про які йдеться в цьому заключному звіті PASS.
Зміни, які необхідно внести до відповідних розділів інструкції для медичного застосування (новий текст підкреслено та виділено жирним шрифтом, вилучений текст закреслено).
Рекомендується внести наступні зміни до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять вальпроати (valproate), у розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю» (новий текст підкреслено та виділено жирним шрифтом, вилучений текст закреслено):
Розділ «Спосіб застосування та дози»
Дозування
[…]
Діти жіночої статі та жінки з репродуктивним потенціалом
Лікування <назва лікарського засобу> повинно бути розпочато та проводитися під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії <або> біполярного розладу або <мігрені>. Вальпроати не слід застосовувати дітям жіночої статі та жінкам з репродуктивним потенціалом, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або при непереносимості лікування.
Вальпроати призначаються та відпускаються відповідно до Програми запобігання вагітності (розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Користь та ризик слід ретельно переглядати під час регулярних оглядів лікування.
Вальпроати бажано призначати у вигляді монотерапії та у найнижчій ефективній дозі, якщо можливо, у формі пролонгованого вивільнення. Добову дозу слід розподілити щонайменше на два прийоми (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Чоловіки
Рекомендується, щоб лікування <назва лікарського засобу> ініціював і контролював спеціаліст, який має досвід лікування епілепсії <або> біполярного розладу <або мігрені> (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Пацієнти з нирковою недостатністю
[…]
Спосіб застосування
[…]
Розділ «Особливості застосування»
Програма запобігання вагітності.
[…]
Застосування у пацієнтів чоловічої статі
Ретроспективне обсерваційне дослідження вказує на підвищений ризик порушень нервово-психічного розвитку (ПНПР) у дітей, народжених від чоловіків, які приймали вальпроати протягом 3 місяців до зачаття, порівняно з дітьми, народженими від чоловіків, які приймали ламотриджин або леветирацетам (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Як запобіжний захід, лікарі повинні проінформувати пацієнтів-чоловіків про цей потенційний ризик (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю») та обговорити необхідність розглянути можливість ефективної контрацепції, у тому числі для жінки-партнерки, під час застосування вальпроатів та протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування. Пацієнтам чоловічої статі не слід бути донором сперми під час лікування та протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування.
Пацієнти чоловічої статі, які отримують вальпроати, повинні регулярно оглядатися лікарем, який призначив лікування, щоб оцінити, чи залишаються вальпроати найбільш підходящим лікуванням для пацієнта. Для пацієнтів чоловічої статі, які планують зачати дитину, слід розглянути відповідні альтернативні методи лікування та обговорити з пацієнтами чоловічої статі. У кожному конкретному випадку слід оцінювати індивідуальні обставини. У разі необхідності рекомендується звернутися за консультацією до спеціаліста, який має досвід лікування <епілепсії>, <біполярного розладу> <або> <мігрені>.
Для спеціалістів системи охорони здоров’я та пацієнтів-чоловіків доступні освітні матеріали. Пацієнтам чоловічої статі, які застосовують вальпроати, слід надати посібник для пацієнтів.
Розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».
Вагітність та жінки з репродуктивним потенціалом
[…]
Тератогенність та вплив на розвиток внаслідок внутрішньоутробного впливу
Ризик впливу вальпроатів на вагітність
У жінок, застосування вальпроатів як монотерапії або у складі політерапії, в тому числі з іншими протиепілептичними засобами, часто асоціюється з несприятливими клінічними наслідками вагітності. Доступні дані свідчать про підвищений ризик тяжких вад розвитку та порушень нервово-психічного розвитку при монотерапії та комбінованій терапії вальпроатами у порівнянні з такими у популяції, яка не отримувала вальпроати.
Показано, що вальпроати проникають через плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людей (див. розділ «Фармакокінетика»).
У тварин тератогенний ефект був продемонстрований у мишей, щурів і кроликів (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).
Вроджені вади розвитку внаслідок внутрішньоутробного впливу
[…]
Порушення нервово-психічного розвитку внаслідок внутрішньоутробного впливу
[…]
Якщо жінка планує вагітність
[…]
Вагітні жінки
[…]
Ризик для новонароджених
[…]
Особи чоловічої статі та потенційний ризик порушень нервово-психічного розвитку у дітей, батько яких отримував вальпроати протягом 3 місяців перед зачаттям.
Ретроспективне обсерваційне дослідження, проведене в 3 країнах Північної Європи, свідчить про підвищений ризик порушень нервово-психічного розвитку (ПНПР) у дітей (віком від 0 до 11 років), народжених від чоловіків, які отримували вальпроати у вигляді монотерапії протягом 3 місяців до зачаття, порівняно з дітьми, народженими від чоловіків, які отримували ламотриджин або леветирацетам як монотерапію, з об’єднаним скоригованим коефіцієнтом ризику (HR) 1,50 (95% CI: 1,09-2,07). Скоригований кумулятивний ризик ПНПР коливався від 4,0% до 5,6% у групі вальпроатів порівняно з 2,3% до 3,2% у групі комбінованої терапії ламотриджином/леветирацетамом. Дослідження було недостатньо великим, щоб дослідити взаємозв’язок з конкретними підтипами ПНПР, а обмеження дослідження включали потенційну плутанину за показаннями та відмінності у тривалості спостереження між групами впливу. Середній час спостереження за дітьми в групі вальпроатів становив від 5,0 до 9,2 року порівняно з 4,8 і 6,6 року для дітей у групі ламотриджину/леветирацетаму. Загалом підвищений ризик ПНПР у дітей, батько яких приймав вальпроати протягом 3 місяців перед зачаттям, можливий, однак причинно-наслідкова зв’язок вальпроатів не підтверджений. Крім того, в дослідженні не оцінювався ризик ПНПР у дітей, народжених від чоловіків, які припинили прийом вальпроатів більш ніж за 3 місяці до зачаття (тобто, уможливили новий сперматогенез без впливу вальпроатів).
Як застережний захід, лікарі повинні проінформувати пацієнтів-чоловіків про цей потенційний ризик та обговорити необхідність розглянути питання про ефективну контрацепцію, у тому числі для жінки-партнерки, під час застосування вальпроатів та протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам чоловічої статі не слід здавати сперму під час лікування та протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування.
Пацієнти чоловічої статі, які отримують вальпроати, повинні регулярно оглядатися лікарем, який їх призначив, щоб оцінити, чи є вальпроати найбільш підходящим лікуванням для пацієнта. Пацієнтам чоловічої статі, які планують зачати дитину, слід розглянути відповідні альтернативні методи лікування та обговорити з пацієнтами чоловічої статі. У кожному випадку слід оцінювати індивідуальні обставини. Рекомендується у разі необхідності звернутися за порадою до спеціаліста, який має досвід лікування <епілепсії> <біполярного розладу> <мігрени>.
Період годування груддю
[…]
Фертильність
[…]
Перелік лікарських засобів, що містять вальпроати (valproate) та дозволені до медичного застосування в України (за даними Державного реєстру лікарських засобів станом на 13.06.2024).
Для аналізу опублікованої інформації заявник повинен використовувати оригінальний текст розміщений за посиланнями:
