Лікарські засоби, що містять еverolimus та остеонекроз щелепи – сигнал Uppsala Monitoring Centre

(у стадії дослідження)

Загальна інформація

Остеонекроз щелепи – рідкісний, але потенційно серйозний стан, який спочатку пов’язували із застосуванням бісфосфонатів. В останні роки остеонекроз щелепи пов’язують із кількома іншими препаратами, включаючи everolimus – селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців), що застосовується для лікування запущених злоякісних новоутворень та запобігання відторгнення трансплантату. Під час огляду бази даних ВООЗ VigiBase на предмет виявлення сигналу у грудні 2018 року термін «остеонекроз щелепи» було виділено для препарату everolimus. Станом на 3 лютого 2020 року до VigiBase надійшло 117 повідомлень про дану комбінацію препарат-побічна реакція.

Остеонекроз щелепи не зазначений в інструкції для everolimus, але є пов’язані терміни, такі як стоматит, біль у щелепі, біль у ротовій порожнині, порушення загоєння ран та мукозит. Серед випадків у VigiBase та науковій літературі переважна більшість стосується пацієнтів, що застосовували супутні препарати або попереднє лікування препаратами які відомо (або підозрюються) викликають остеонекроз щелепи, що ускладнює ідентифікацію препарату, що викликав дану побічну реакцію. Однак є кілька випадків, коли ні інші препарати, ні фактори ризику пов’язані з остеонекрозом щелепи не мали впливу, що позначає everolimus як незалежну причину остеонекрозу. У 15 випадках VigiBase реакція зменшилася, коли препарат був відмінений.

Точна патофізіологія остеонекрозу щелепи залишається незрозумілою, проте запропоновано кілька теорій, і механізм розвитку, ймовірно, багатофакторний. Факторами, що можуть спричинити остеонекроз щелепи є інгібіція ремоделювання кісток (остеокласт), інфекція/запалення кісток, гальмування ангіогенезу, токсичність м’яких тканин та порушення імунітету. Розглядаючи механізм дії everolimus, доцільно припустити, що він може бути причетний до розвитку остеонекрозу щелепи.

Виходячи з поточних даних, ризик розвитку остеонекрозу щелепи через лікування препаратами, що містять everolimus здається дуже низьким. Однак у поєднанні з іншими лікарськими засобами, які можуть викликати остеонекроз та факторами ризику (діабет або стоматологічна хірургія) everolimus може діяти як тригер. Необхідні подальші дослідження в цій галузі з урахуванням збільшення популяції пацієнтів з ризиком остеонекрозу та несприятливий вплив на якість життя постраждалих.

Введення

Протипухлинний засіб everolimus показаний для лікування різних онкологічних захворювань (молочної залози, підшлункової залози, шлунково-кишкового тракту, легень та нирок), а також застосовується як імунодепресант для запобігання відторгнення трансплантанту. Everolimus є похідним sirolimus.

Остеонекроз щелепи характеризується як оральне ураження оголеної некротичної кістки, що зберігається принаймні 8 тижнів без попереднього анамнезу радіаційного впливу чи метастазування в дану область. Цей стан ротової порожнини є рідкісним, але потенційно серйозним і дуже болючим. Відомо, що деякі лікарські засоби можуть виклики остеонекроз щелепи, але цей стан може виникнути спонтанно. Ця побічна реакція вперше була описана у 2003 році, у повідомленні було описано 36 пацієнтів, які отримували два різні препарати бісфосфонату. Пізніше остеонекроз щелепи було визначено як дію класу препаратів. У наступні роки з розвитком остеонекрозу щелепи були також пов’язані інші препарати, такі як моноклональні антитіла denosumab та bevacizumab, інгібітор тирозинкінази sunitinib. З недавніх пір інгібітор mTOR everolimus також був долучений, як фактор ризику  остеонекрозу щелепи. Іншими факторами ризику є хірургічна стоматологія (наприклад, видалення зубів), поганий стан ротової порожнини, діабет, куріння та супутнє застосування стероїдів.

Повідомлення у базі даних VigiBase

Станом на 3 лютого 2020 року у VigiBase надійшло 117 повідомлень про цю комбінацію препарат-побічна реакція. Очікуване значення про побічну реакцію у вигляді остеонекрозу щелепи та застосуванням лікарських засобів, що містять everolimus становило 35.

Звіти надходили з 15 країн світу. У 75% випадках побічна реакція зафіксована у жінок, оскільки найбільш поширеним показанням до застосування everolimus у ряді випадків був рак молочної залози, а віковий діапазон становив 29-82 років, з медіаною 64 роки. Більше 90% випадків були серйозними, включаючи 6 повідомлень про летальні наслідки (5%), але всі вони не були викликані остеонекрозом щелепи.

У 18 випадках everolimus був єдиним зареєстрованим препаратом і у 26 випадках це був єдиний підозрюваний препарат. Найчастіше повідомлялось про такі супутні препарати exemestane (54 повідомлення), zoledronic acid (54 повідомлення), denosumab (38 повідомлень), capecitabine (11 повідомлень) та fulvestrant (11 повідомлень).   Найбільш частими супутніми реакціями, про які повідомлялося, були – злоякісний перебіг новоутворення (13 випадків), стоматит (12 випадків), втома (11 випадків), біль (10) та метастази у кістки (9 випадків). Стоматит і метастази в кістку (якщо вони розташовані у щелепі), можливо сприяли розвитку остеонекрозу.

Переважній більшості пацієнтів вводили everolimus для лікування раку молочної залози (73 випадки) або раку нирки (28 випадків), а доза коливалась між 5 та 20 мг на добу, 10 мг – найпоширеніша добова доза. Більшість випадків мали розумний час для початку побічної реакції із медіаною 31 тиждень. У 15 випадках клінічні прояви побічної реакції зменшились коли препарат був відмінений.

Обговорення та висновки

Серед повідомлень у VigiBase переважна більшість стосувалася пацієнтів, які одночасно або в минулому отримували терапію лікарськими засобами, які, як відомо, викликають (або підозрюються) у розвитку побічної реакції у вигляді остеонекрозу щелепи. Цей факт ускладнює ідентифікацію препарату, який спричинив дану реакцію. Крім того, exemestane та fulvestrant (часто застосовувались разом з спільно з everolimus) також можуть грати роль у розвитку остеонекрозу щелепи з огляду на механізм їх дії. Деякі пацієнти мали потенційні фактори ризику – діабет та видалення зубів. Ще декілька випадків остеонекрозу щелепи серед пацієнтів, які не застосовували інших підозрюваних препаратів або не мали відомих факторів ризику. Виходячи з поточних даних, ризик розвитку остеонекрозу щелепи через лікування препаратами everolimus здається дуже низьким. Однак у поєднанні з іншими лікарськими засобами, які можуть викликати остеонекроз щелепи та факторами ризику (діабет або хірургічна стоматологія) everolimus може діяти як тригер. Хоча неможливо зробити висновок, яку роль відігравали препарати everolimus у кожному повідомленому випадку, дані VigiBase та опубліковані дані все ще вказують на потенційний причинно-наслідкову зв’язок, коли препарат, принаймні, може сприяти розвитку остеонекрозу щелепи. Необхідні подальші дослідження в цій галузі з огляду на збільшення кількості пацієнтів, які мають ризик розвитку остенекрозу щелепи, серйозності цього стану та негативного впливу на якість життя пацієнтів. Тісна співпраця між лікарями та стоматологами, а також інформація для пацієнтів, які піддаються ризику, є ​​важливими аспектами профілактики, швидкого розпізнавання та лікування остеонекрозу щелепи.