Європейська медична агенція (EMA) опублікувала звернення до спеціалістів системи охорони здоров’я (DHPC), що містить важливу інформацію для медичних працівників, які призначають лікарські засоби, що містять бролуцизумаб (brolucizumab).
Шановний медичний працівник!
Власник реєстраційного посвідчення за погодженням з Європейським медичним агентством (EMA) та [Національним компетентним органом] повідомляє Вас про наступне:
Короткий зміст:
- Внутрішньоочне запалення, включаючи васкуліт сітківки та/або оклюзію судин сітківки, може виникнути після першої інтравітреальної ін’єкції лікарських засобів, що містять бролуцизумаб (brolucizumab) та в будь-який час лікування. Ці явища спостерігалися частіше на початку лікування.
- Більше випадків внутрішньоочного запалення спостерігалося у пацієнтів, у яких під час лікування вироблялись антитіла до бролуцизумабу (brolucizumab). Васкуліт сітківки та/або оклюзія судин сітківки є імуноопосередкованими явищами.
- Пацієнтам, у яких розвивається внутрішньоочне запалення, включаючи васкуліт сітківки та/або оклюзію судин сітківки, лікування лікарськими засобами, що містять бролуцизумаб (brolucizumab) слід припинити та негайно провести відповідне лікування.
- Підтримуючі дози бролуцизумабу (brolucizumab) (після перших 3 доз) не слід вводити з інтервалом менше 8 тижнів. Це ґрунтується на результатах дослідження MERLIN (додаткову інформацію див. у розділі «Довідкова інформація» нижче).
- Пацієнти з внутрішньоочним запаленням та/або оклюзією судин сітківки в анамнезі протягом року до лікування бролуцизумабом (brolucizumab) мають ризик розвитку васкуліту сітківки та/або оклюзії судин сітківки і потребують ретельного спостереження.
- Жіноча стать була визначена як додатковий фактор ризику. Вища захворюваність також спостерігалася у пацієнтів японської національності (японців).
- Пацієнтів слід проінструктувати щодо того, як розпізнати ранні ознаки та симптоми внутрішньоочного запалення, васкуліту сітківки та оклюзії судин сітківки, а також порекомендувати негайно звернутися за медичною допомогою у разі підозри на ці побічні ефекти.
Інформація щодо проблеми безпеки
Бролуцизумаб (brolucizumab) — це гуманізоване моноклональне антитіло, яке застосовується для лікування неоваскулярної (ексудативної) вікової макулярної дегенерації (нВМД).
Імунноопосередковане явище
Результати механістичного дослідження BASICHR0049 на основі аналізу зразків крові від п’яти пацієнтів з нВМД, яким вводили лікарські засоби, що містять бролуцизумаб (brolucizumab), у яких згодом розвинувся васкуліт сітківки (ВС) та/або оклюзія судин сітківки (ОСС), разом із накопиченими даними щодо зв’язку між лікуванням та розвитком імуногенності та внутрішньоочного запалення (ВОЗ), вказують на причинно-наслідковий зв’язок між імунною реакцією, що виникла при лікуванні лікарськими засобами, що містять бролуцизумаб (brolucizumab) та пов’язаного з бролуцизумаб (brolucizumab) з «ВС та/або ОСС, як правило, за наявності ВОЗ».
У цьому дослідженні були відібрані зразки крові у п’яти пацієнтів із ВС та/або ОСС, що проходили лікування бролуцизумабом (brolucizumab), та шести контрольних пацієнтів, які не мали ознак/симптомів ВОЗ, хоча так само отримували лікування бролуцизумабом (brolucizumab).
Наявність ВС та/або ООС була підтверджена незалежним Комітетом з розгляду питань безпеки, який був створений власником реєстраційного посвідчення, коли з’явився сигнал з безпеки, та/або практикуючими офтальмологами/спеціалістами з захворювань сітківки ока, які вели цих пацієнтів.
Зразки перевіряли на потенційну активацію факторів імунної відповіді на бролуцизумаб (brolucizumab), включаючи ідентифікацію антитіл до лікарського засобу (АЛЗ) та нейтралізуючу відповідь антитіл, ізотипування АЛЗ та мапування епітопів, ідентифікацію імунної відповіді Т-клітин на бролуцизумаб (brolucizumab) та стимуляцію агрегації тромбоцитів у цільній крові в присутності бролуцизумабу (brolucizumab) та VEGF-A in vitro. У зразках взятих у п’яти пацієнтів, в яких розвинулись небажані явища ВС та/або ОСС, була виявлена гуморальна та клітинна імунна відповідь на бролуцизумаб (brolucizumab) через 3-5 місяці після останньої дози та виникнення явищ. Дані показали наявність високого титру АЛЗ з поліклональною та різноманітною реакцією, спричиненою IgG, проти множинних В-клітинних епітопів на молекулі бролуцизумабу (brolucizumab), а також активацію Т-клітин пам’яті, індуковану бролуцизумабом (brolucizumab) без навантаження та з тепловим або механічним навантаженням.
У зразках пацієнтів контрольної групи АЛЗ, за наявності, мали більш низькі титри.
Підвищений ризик при чотирьох тижневих інтервалах між дозами на фазі підтримуючої терапії
Власник реєстраційного посвідчення нещодавно опублікував перші інтерпретації результатів для дослідження CRTH258AUS04 (MERLIN).
Дослідження MERLIN – це дворічне багатоцентрове рандомізоване, подвійне сліпе дослідження фази 3а для оцінки безпеки та ефективності бролуцизумабу (brolucizumab) у дозі 6мг кожні чотири тижні у порівнянні афліберцептом (aflibercept) у дозі 2 мг кожні 4 тижні для пацієнтів з неоваскулярною (ескудативною) ВМД (нВМД) з персистуючим набряком сітківки. Дослідження проводилося лише в США та включає попередньо пролікованих пацієнтів з ВМД, що потребують високої частоти лікування. Випадки ВОЗ, включаючи ВС та ОСС, спостерігались з більшою частотою в групі бролуцизумабу (brolucizumab) 6мг 1 раз на чотири тижні (9,3%) порівняно з групами бролуцизумабу 6 мг 1 раз на вісім чи дванадцять тижнів (4,4%) у основних клінічних дослідженнях фази 3 при нВМД.
Виявлені фактори ризику
Власник реєстраційного посвідчення провів неінтервенційні ретроспективні дослідження реальних даних у пацієнтів з нВМД з метою кращого розуміння частоти побічних реакцій/сигналів з безпеки після початку лікування бролуцизумабом (brolucizumab) і до шести місяців потому. Кожне з двох досліджень складалося з ретроспективного аналізу великих реальних баз даних США, IRIS Registry® [Дослідження HEORUSV201342] та Komodo Healthcare Map™ [Дослідження HEORUSV201368] відповідно. Обидві оцінки проводилися паралельно і були майже ідентичними, наскільки дозволяли дані.
Результати цього ретроспективного аналізу пацієнтів з нВМД свідчать про те, що пацієнти з анамнезом ВОЗ та/або ОСС за рік до лікування бролуцизумабом (brolucizumab) мали більшу ймовірність виникнення подібних явищ після ін’єкції бролуцизумабом (brolucizumab), порівняно з нВМД пацієнтів, у яких в анамнезі немає цих захворювань.
Крім того, у двох ретроспективних дослідженнях, а також у клінічних дослідженнях спостерігалася гендерна відмінність із більш високим ризиком ВОЗ (включаючи ВС) та/або ОСС у жінок. Вища захворюваність також спостерігалася у пацієнтів японської національності.
Інструкція для лікарських засобів, що містять бролуцизумаб (brolucizumab) буде оновлюватися, з метою відображення останніх даних та нових рекомендацій.
З повним (оригінальним) текстом звернення до спеціалістів системи охорони здоров’я щодо безпеки застосування лікарських засобів, що містять бролуцизумаб (brolucizumab) можна ознайомитись за посиланням:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/direct-healthcare-professional-communication-dhpc-beovu-r-brolucizumab-updated-recommendations/retinal-vascular-occlusion_en.pdf
