Fluorouracil та брадикардія – національний сигнал з Перу, що має потенційне глобальне значення

сигнал оприлюднено Uppsala Monitoring Centre на VigiLyze

(у стадії дослідження)

Fluorouracil є третім найпоширенішим хіміотерапевтичним засобом, що використовується для лікування солідних злоякісних пухлин в усьому світі. Він має багато побічних реакцій, у тому числі з боку серцево-судинної системи. Сигнал пов’язаний із препаратами fluorouracil та брадикардією, були виявлено за даними Перу за допомогою методів кількісного виявлення сигналів. Було виявлено 13 повідомлень, хоча статистично очікувалося лише 0,3. Огляд показав, що хоч брадикардія була описана як побічна реакція у повідомленнях з літератури, вона не зазначена в інструкції для медичного застосування або національних інформаційних бюлетенях Перу, а також до даних регуляторних агенцій США, Іспанії чи Канади. Більш загальний термін аритмії, і іноді тахікардія,  згадується в деяких інструкціях для медичного застосування. Література, включаючи обсерваційне дослідження та серію випадків, підтримує виявлення брадикардії у пацієнтів, які проходять хіміотерапію.

Fluorouracil належить до класу препаратів, які називаються антиметаболітами. Він вводиться внутрішньовенно і діє шляхом зменшення або зупинки росту ракових клітин в організмі. Fluorouracil, зазвичай, використовується у комбінація з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування онкологічних захворювань товстої кишки або прямої кишки, певних типів раку молочної залози, раку підшлункової залози та раку шлунку. Курс лікування коливається від одного до п’яти днів, часто один раз на місяць.

Серед перерахованих побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням лікарських засобів, що містять fluorouracil, є діарея, долонно-підошовної еритродисестезія, мієлосупресія, мукозит та кардіотоксичність. До перерахованих побічних ефектів з боку серцево-судинної системи відноситься біль у грудях, інфаркт міокарда, раптова серцева смерть, перикардит та зміни ЕКГ, наприклад зміни ST-T та аритмія, іноді визначаються як фібриляція передсердь або тахікардія. Специфічний термін брадикардія не зазначений як побічна реакція, пов’язана з fluorouracil, в інструкції для медичного застосування США чи Великій Британії. Брадикардія є повільним серцевим ритмом, який часто визначають як частоту менше 60 ударів в хвилину.

Із 13 повідомлень у 4 fluorouracil зазначено як єдиний лікарський засіб, що застосовувався при аденокарциномі товстої кишки, раку товстої кишки та раку шлунку. У деяких інших повідомленнях одночасно зазначена інформація про застосування інших препаратів, які потенційно могли викликати або сприяти брадикардії: у 4 повідомлення зазначено одночасне застосування препарату oxaliplatin , який здатен викликати побічні реакції з боку серцево-судинної системи. В інших 4 повідомленнях описано одночасне застосування calcium folinate та у 2 ­– docetaxel для яких брадикардія не є визнаною побічною реакцією. В одному з 4 повідомлень описано одночасне введення ondansetron та розвиток брадикардії як рідкої побічної реакції. Деякі повідомлення включали інформацію  про введення cisplatin, irinotecan, для яких брадикардія, як побічна реакція, зазначена в інструкції про застосування.

Початок брадикардії відбувався на 1-3 день у всіх повідомленнях. У жодному випадку немає даних ЕКГ. У трьох випадках рівень брадикардії коливався між 40 і 54 уд/хв. У 3 випадках додатково зазначена інформація про головний біль, гіпертонію та периферичну нейропатію.

У VigiLyze міститься 139 повідомлень з комбінацією брадикардія- fluorouracil з 23 країн світу.

Дискусія та висновки

Існують різноманітні ймовірні причини появи кардіотоксичності  пов’язаної із застосуванням fluorouracil, серед яких – доза та спосіб введення, застосування супутніх хіміотерапевтичних засобів з кардіотоксичним потенціалом і паралельна променева терапія. Крім того, слід брати до уваги клінічні характеристики пацієнтів (наявність попередніх коронарних уражень, артеріальні захворювання або традиційні фактори серцево-судинного ризику) та варіабельність у визначенні кардіотоксичності. Кардіотоксичність з fluoropyrimidines, як правило, виникає у перший цикл введення. Середній час виникнення симптомів до 12 годин після початку інфузії, хоча серцево-судинні прояви можуть виникати в будь-який час під час інфузії або навіть до 1-2 днів після неї, як це спостерігалось у 84,6% випадків в Перу та 39,5% в усьому світі.

Кардіотоксичність, пов’язана із застосуванням препаратів fluorouracil, добре відома і про неї повідомляється: фібриляція передсердь, зміни ST-T на ЕКГ та біль у грудях є найбільш частими симптомами. Кардіотоксичність при застосуванні fluorouracil вимагає ретельного клінічного нагляду і, якщо вона виникає, може знадобитися припинення лікування. Ефект регресії клінічних симптомів побічної реакції після відміни підозрюваного лікарського засобу наявний при брадикардії у 62% випадків у Перу та 29% випадків у всьому світі.

У літературному джерелі Khan et al. зроблено висновок, що брадикардія частіше спостерігається при безперервній інфузії fluorouracil на фоні променевої терапії та застосуванням препаратів cisplatin.

У той час, як інформація про побічні реакції з боку серцево-судинної системи міститься в інформаційних бюлетенях США, Іспанії та Канади, в тому числі у деяких випадках інформація про тахікардію, вони не описують брадикардію у розділах «Побічні реакції» та «Особливості застосування».

Cisplatin, ondansetron, oxaliplatin та irinotecan, про які повідомлялось в якості супутньої терапії у деяких випадках з Перу, включають інформацію про  брадикардію, зокрема щодо oxaliplatin та irinotecan лише у зв’язку із передозуванням або як частина появи холінергічної діареї або реакції.

Застосування fluorouracil та супутніх препаратів здійснюється циклічно різними дозами та способами введення. Однак, у повідомленнях з Перу, інформація про точний час прийому кожного препарату, стосовно випадку побічної реакції, не зрозуміла, що ускладнює повну оцінку причинно-наслідкового зв’язку кожного окремого препарату по відношенню до побічної реакції.

Capecitabine, інший протипухлинний засіб, є пропрепаратом до fluorouracil, який метаболізується до fluorouracil в організмі. Міжнародні регуляторні агенції США, Європейського союзу та Іспанії надають інформацію про розвиток брадикардії при застосуванні сapecitabine. Враховуючи це, важливо розглянути питання про внесення інформації про  брадикардію, як побічну реакцію, пов’язану із застосуванням fluorouracil у відповідні інформаційні джерела.

У Перу є 10 зареєстрованих фармацевтичних препаратів, що містять fluorouracil, жоден з яких не повідомляє про брадикардію, як побічну реакцію або попередження до застосування. Тому пропонується включити брадикардію у розділ «Побічні реакції» «Особливості застосування» у національному інформаційному бюлетені і Uppsala Monitoring Centre  вважає за необхідне повідомити глобальну мережу для розгляду цього питання на національних рівнях.

Більше інформації щодо випадків брадикардії у VigiBase та літературі, посилання на літературні джерела описано в оригінальному документі Uppsala Monitoring Centre «Fluorouracil and Bradycardia - national signal from Peru with potential global relevance» (328.7 Кб) (Завантажено: 25.01.2021 08:42:49).